[发明专利]一种布瓦西坦的手性拆分方法在审
申请号: | 202010626080.7 | 申请日: | 2020-07-02 |
公开(公告)号: | CN113880744A | 公开(公告)日: | 2022-01-04 |
发明(设计)人: | 高古朝;和波;李国智;宋继国 | 申请(专利权)人: | 上虞京新药业有限公司;浙江京新药业股份有限公司 |
主分类号: | C07D207/27 | 分类号: | C07D207/27 |
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地址: | 312500 浙江省绍兴市*** | 国省代码: | 浙江;33 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 布瓦西坦 手性 拆分 方法 | ||
1.一种布瓦西坦的手性拆分方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)在溶剂中,式2化合物(R,S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺与D-酒石酸共晶得到式3化合物;
2)式3化合物经碱游离得到式1化合物;
3)步骤1)中另一非对映异构体式4化合物在碱的作用下差向异构化得到式2化合物,继续用于式1化合物的制备。
2.如权利要求1所述的手性拆分方法,其特征在于,步骤1)中所述的溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合溶剂;所用溶剂体积相对于式2化合物的质量比为10-25:1。
3.如权利要求2所述的手性拆分方法,其特征在于,步骤1)中所述的溶剂选自甲苯;所用溶剂体积相对于式2化合物的质量比为15-20:1。
4.如权利要求1所述的手性拆分方法,其特征在于,步骤1)中所述的D-酒石酸用量相对于式2化合物的摩尔比为0.5-2:1;
和/或,反应温度为15-100℃。
5.如权利要求1所述的手性拆分方法,其特征在于,步骤1)按照如下进行:将式2化合物和溶剂进行混合,升温搅拌至体系澄清,然后加入D-酒石酸,保温搅拌,降温析晶,抽滤、洗涤。
6.如权利要求1所述的手性拆分方法,其特征在于,步骤2)中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠,碳酸氢钠,碳酸钾,碳酸氢钾或其组合;所述的碱与式3化合物的质量摩尔比为0.5-3:1;
和/或,反应温度为0-100℃。
7.如权利要求1所述的手性拆分方法,其特征在于,步骤2)的碱游离按照如下进行:式3化合物和水搅拌均匀后,加入氢氧化钠溶液,调节pH值在6-7,加入醋酸异丙酯,搅拌至固体完全溶解,分液;有机相加入饱和食盐水洗涤,有机相减压浓缩干燥得布瓦西坦粗品。
8.如权利要求1所述的手性拆分方法,其特征在于,步骤3)中所述的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或其组合;反应温度为10-50℃;
和/或,反应时间为2-10h。
9.如权利要求8所述的手性拆分方法,其特征在于,步骤3)中所述的反应温度为20-30℃;
和/或,反应时间为4-6h。
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