[发明专利]一种恩格列净单晶的制备方法

说明书

本发明公开了一种恩格列净单晶的制备方法，包括以下步骤：S1.将恩格列净加入结晶溶剂中，搅拌得到混合液；S2.取S1中的混合液至玻璃管中，补加不良溶剂，密封玻璃管上层，并放置于远离振源且避光的地方，10~40℃下培养12~60h得到无色透明的恩格列净单晶；其中，结晶溶剂为乙腈和水的混合溶液；不良溶剂为水。本发明采用扩散法制得了恩格列净单晶，该方法以乙腈和水的混合溶液为良溶剂，水为不良溶剂，进一步将混合液移入玻璃管中，再补加不良溶剂水，最终实现了恩格列净单晶的培养时间达到3天以内，与现有技术相比，本发明的单晶培养时间缩短了17天以上。本发明制得的恩格列净单晶可重现性好，单晶无明显缺陷。

技术领域

本发明涉及药物晶型领域，更具体地，涉及一种恩格列净单晶的制备方法。

背景技术

恩格列净，化学名称为(1S)-1,5-脱水-1-(4-氯-3-{4-[(3S)-四氢呋喃-3-氧基]苄基}苯基]-D-葡萄糖醇，是由德国勃林格殷格翰公司和美国礼来公司联合研发的一种SGLT2抑制剂类药物，是一种新型的口服降糖药，并且以不依赖胰岛素分泌和胰岛素作用的机制有效地降低血糖，改善胰岛素敏感性(IS)及胰岛β细胞的功能。恩格列净于2014年5月22日首先获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市，2014年8月1日获得美国FDA批准上市，2014年12月26日获日本药品与医疗器械管理局(PMDA)批准上市，2017年9月21日获CFDA批准在中国上市，商品名为Jardiance。恩格列净的化学结构式如下：

恩格列净存在多晶型现象，该晶型对恩格列净的稳定性、生物利用度及疗效均有较大影响，因此，应对其晶型分析予以特别的关注。

单晶是用来了解晶型的晶体结构和确定药物分子的立体化学结构最具说服力的数据。单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。

目前关于恩格列净单晶的研究很少，现有技术CN106317035A公开了一种恩格列净单晶及其制备方法和用途，该技术采用挥发法得到了无色片状的恩格列净单晶，然而，该制备方法中存在诸多缺陷，例如恩格列净单晶的培养时间长达20～40天；单晶培养的可重现性不好；析晶条件不易控制等。

因此，恩格列净单晶的制备方法仍有待改进。

发明内容

本发明的首要目的是克服上述现有技术中的缺陷和不足，提供一种恩格列净单晶的制备方法。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种恩格列净单晶的制备方法，包括以下步骤：

S1.将恩格列净加入结晶溶剂中，搅拌得到混合液；

S2.取S1中的混合液至玻璃管中，缓慢补加不良溶剂，密封玻璃管上层，并放置于远离振源且避光的地方，10～40℃下培养12～60h得到无色透明的恩格列净单晶；

其中，S1中的结晶溶剂为乙腈和水的混合溶液；S2中的不良溶剂为水，补加不良溶剂采用恒压滴液漏斗滴加，滴加速度为3～10滴/秒；

恩格列净单晶为斜方晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：α＝90°；β＝90°；γ＝90°，晶胞体积为晶体尺寸为0.29×0.2×0.15mm，晶胞内分子数为4。

本发明采用扩散法制得恩格列净单晶，其中结晶溶剂为良溶剂，由乙腈和水组成，不良溶剂为水。发明人经过大量的实验探索发现，首先采用乙腈和水作为结晶溶剂，再补加适量的不良溶剂，通过合理控制补加特定的不良补溶剂的速度，不仅能显著缩短恩格列净单晶的培养时间，而且制得的恩格列净单晶棱角分明，无明显缺陷。本发明人还发现，当补加不良溶剂的滴加速度过快时，会产生爆析现象，得不到单晶；当滴加速度过慢时，结晶很慢，单晶过于分散，得不到完整的晶体。