[发明专利]一种坎地沙坦酯中间体及其应用

说明书

本发明提供了一种坎地沙坦酯中间体，该中间体通过以下路线合成，本发明通过合成该中间体，有效避免了现有技术方法中还原步骤的较多副产物的形成，通过该中间体合成坎地沙坦酯的后续步骤中采用草酸成盐结晶提纯二胺，能够获得高质量的坎地沙坦酯原料药

技术领域

本发明涉及一种坎地沙坦酯中间体及其在合成坎地沙坦酯中的应用。

背景技术

坎地沙坦酯(Candesartan Cilexetil)是由日本武田公司开发的降血压药物，于1997年12月首次在瑞典上市。坎地沙坦酯的化学结构式如下：

专利WO2015090635A1中公开了坎地沙坦酯的制备方法，该法将联苯羧酸直接与环己基碳酸氯乙酯缩合，而后将所得酯的硝基还原，在酸性条件下同时脱除三苯甲基和叔丁氧羰基(Boc)保护后获得二胺盐酸盐，最后将该二胺盐酸盐与原甲酸四乙酯环合获得坎地沙坦酯。

专利CN101646659B中公开了坎地沙坦酯的制备方法，该法将联苯羧酸直接与环己基碳酸氯乙酯缩合，而后将所得酯经氨基脱保护基、硝基还原获得二胺盐酸盐，最后将该二胺盐酸盐与原甲酸四乙酯环合获得坎地沙坦酯。

现有技术中坎地沙坦酯的合成技术主要存在如下不足：

1)在硝基还原步骤中，由于环己基碳酸酯侧链的影响，硝基还原步骤的副反应很多，形成不易去除的杂质，导致还原物纯度不高，不利于原料药的质量控制。

2)二胺盐酸盐去除杂质的效果不理想，采用专利WO2015090635A1公开的方法制备得到的二胺盐酸盐的HPLC纯度仅有94.2％，不利于原料药的质量控制。

因此，为了克服现有工艺的不足，仍需开发反应条件温和、转化率高、纯度高、成本低、适合工业化生产的坎地沙坦的合成方法。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种坎地沙坦酯中间体化合物1，其结构式如下式1所示：

其中Ph₃C为三苯甲基，Boc为叔丁氧羰基。

根据本发明的坎地沙坦酯中间体化合物1，所述坎地沙坦酯中间体化合物1为晶体，其中所述坎地沙坦酯中间体化合物1晶体的熔点为172.6～173.5℃，并具有如下晶型特征：使用Cu-Kα辐射，所述坎地沙坦酯中间体化合物1晶体的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为10.1°±0.2°，10.5°±0.2°，11.8°±0.2°，12.0°±0.2°，12.6°±0.2°，13.4°±0.2°，17.0°±0.2°，18.5°±0.2°，19.7°±0.2°，20.9°±0.2°，23.4°±0.2°的位置有特征峰。

本发明的另一目的是提供一种坎地沙坦酯中间体化合物1的制备方法，包括如下步骤：

在四氢呋喃中，活性炭存在的条件下，使用氢氧化氧铁(FeO(OH))/水合肼还原剂将化合物2还原为化合物1。

根据本发明的坎地沙坦酯中间体化合物1的制备方法，化合物2、氢氧化氧铁和水合肼的摩尔比为1：0.3～0.6：3～5，优选，1：0.5：3.5。

根据本发明的坎地沙坦酯中间体化合物1的制备方法，化合物2和活性炭的重量比(g/g)为1：0.1～0.15，优选，1：0.12。

根据本发明的坎地沙坦酯中间体化合物1的制备方法，反应温度控制在35～50℃，优选40～45℃。