[发明专利]一种醋酸加尼瑞克的制备方法

说明书

本发明公开了一种醋酸加尼瑞克的制备方法，包括以下步骤：1)氨基树脂与氨基酸偶联得到线性肽肽树脂；2)将1)中得到的线性肽肽树脂进行乙酰化反应；3)将2)中进行乙酰化反应后得到的线性肽肽树脂裂解得到线性肽；4)将3)中的线性肽与乙氨基乙亚氨基‑1H‑吡唑在碱性条件下修饰得到醋酸加尼瑞克粗肽；5)醋酸加尼瑞克粗肽的纯化。本发明避免了使用合成成本高且易分解的Fmoc‑HArg(Et)₂‑OH和Fmoc‑D‑HArg(Et)₂‑OH为原料，避免了需要在反应过程中不断加碱调pH至7.5‑10.5进行反应，反应时间长，操作繁琐且得到粗肽纯度不高的缺点。

技术领域

本发明属于多肽类药物生产技术领域，涉及一种醋酸加尼瑞克的制备方法。

背景技术

醋酸加尼瑞克(Ganirelix)是一种促性腺激素释放激素(GnRH)的拮抗剂，其抑制垂体分泌LH比抑制分泌FSH更显著，从而降低性激素的产生。对于患有卵巢过度刺激症的妇女，本品能够预防LH波动及相关刺激，并提高植入和妊娠比例。故醋酸加尼瑞克具有很高的药用价值和广阔的市场前景。醋酸加尼瑞克注射液由默沙东公司研发、生产，1999年在美国上市，2013年经中国国家食品药品监督管理总局批准在中国上市，商品名为ORGALUTRAN。加尼瑞克结构中含有10个氨基酸，肽序如下：

Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-(diet)Har-Leu-(diet)Har-Pro-D-Ala-NH₂

目前加尼瑞克的制备方法国内外均有报道：如国际专利US 4801577、US 5212288、US 5767082公开的是Boc策略的固相合成方法，然而此类方法工艺落后，收率低，环境污染大，不适合醋酸加尼瑞克的产业化生产。国内专利CN102584945A、CN110563812A所采用的固相合成方法需要使用Fmoc-HArg(Et)₂-OH和Fmoc-D-HArg(Et)₂-OH为原料，这两种氨基酸合成成本较高且易分解，在合成加尼瑞克肽树脂过程中需要经过多次偶联反应才能使反应完全，耗时久且导致较多杂质的产生，不利于工业化的放大生产。专利CN104844694A所采用的Fmoc-Lys(Boc)-OH和Fmoc-D-Lys(Boc)-OH分别替代Fmoc-HArg(Et)₂-OH和Fmoc-D-HArg(Et)₂-OH合成得到粗肽前体，然后与试剂乙氨基乙亚氨基甲磺酸反应得到加尼瑞克，该修饰线性肽的反应中需要在反应过程中不断加碱调pH至7.5-10.5进行反应，且修饰线性肽反应所用时间为8.0-48.0h，操作繁琐、反应时间较长且得到粗肽纯度不高。

综上，针对现有技术存在的以上问题，有必要发明一种新的醋酸加尼瑞克的制备方法。

发明内容

为了解决上述背景技术中所提出的问题，本发明的目的在于提供一种醋酸加尼瑞克的制备方法。本发明的制备方法中原料价格低廉，偶联效率高，反应操作简单，所得粗肽纯度高。

为达到上述目的，本发明所采用的技术方案为：一种醋酸加尼瑞克的制备方法，包括以下步骤：

1)氨基树脂与氨基酸偶联得到线性肽肽树脂；

2)将1)中得到的线性肽肽树脂进行乙酰化反应；

3)将2)中进行乙酰化反应后得到的线性肽肽树脂裂解得到线性肽；

4)将3)中的线性肽与乙氨基乙亚氨基-1H-吡唑在碱性条件下修饰得到醋酸加尼瑞克粗肽。

进一步地，1)中所述氨基树脂包括Rink Amide resin、Rink Amide AM resin或Rink Amide MBHA resin；优选地，1)中所述氨基树脂为Rink Amide resin；