[发明专利]一种醋酸加尼瑞克的制备方法

权利要求书

1.一种醋酸加尼瑞克的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)氨基树脂与氨基酸偶联得到线性肽肽树脂；

2)将1)中得到的线性肽肽树脂进行乙酰化反应；

3)将2)中进行乙酰化反应后得到的线性肽肽树脂裂解得到线性肽；

4)将3)中的线性肽与乙氨基乙亚氨基-1H-吡唑在碱性条件下修饰得到醋酸加尼瑞克粗肽。

2.根据权利要求1所述的醋酸加尼瑞克的制备方法，其特征在于，1)中所述氨基树脂包括Rink Amide resin、Rink Amide AM resin或Rink Amide MBHA resin；优选地，1)中所述氨基树脂为Rink Amide resin；

1)中所述氨基树脂的替代度为0.4-1.2mmol/g；优选地，1)中所述氨基树脂的替代度为0.6-1.0mmol/g。

3.根据权利要求1所述的醋酸加尼瑞克的制备方法，其特征在于，1)中所述线性肽肽树脂的制备方法为：

a、将氨基树脂加入到固相反应柱中用溶剂进行溶胀，脱除Fmoc保护基后洗涤；

b、将Fmoc-D-Ala-OH和偶联剂在溶剂中溶解并活化后，一起加入到固相反应柱中，在20℃-30℃下进行偶联反应1-3小时，反应结束后进行洗涤；然后脱Fmoc保护基后洗涤；重复上述过程，按照从C端至N端顺序依次偶联氨基酸Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-D-Pal-OH、Fmoc-D-Cpa-OH、Fmoc-D-Nal-OH；

优选地，所述偶联反应的温度为25℃；

优选地，所述偶联反应的时间为2小时；

优选地，所述溶胀所使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷中的一种，更优选地，所述溶胀所使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；

优选地，所述洗涤所使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷中的一种，更优选地，所述洗涤所使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；

优选地，所述偶联反应所使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷中的一种，更优选地，所述偶联反应所使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；

优选地，Fmoc-AA-OH与合成规模比例以摩尔比计为3-5:1，优选为4:1；所述合成规模为氨基树脂质量乘以氨基树脂的替代度，其中Fmoc-AA-OH为Fmoc-D-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-D-Pal-OH、Fmoc-D-Cpa-OH或Fmoc-D-Nal-OH。

4.根据权利要求3所述的醋酸加尼瑞克的制备方法，其特征在于，所述脱除Fmoc保护基所用的试剂为20％的哌啶/N,N-二甲基甲酰胺溶液。

5.根据权利要求3所述的醋酸加尼瑞克的制备方法，其特征在于，所述偶联剂为DIPCDI和化合物A的组合物或DIPEA和化合物A和化合物B的组合物，其中化合物A选自HOAt或HOBt，化合物B选自PyAOP、PyBOP、HATU、HBTU或TBTU，优选地，所述偶联剂为DIPCDI和化合物A的组合物；

优选地，Fmoc-AA-OH与偶联剂中各成分的比例以摩尔比计为Fmoc-AA-OH:DIPCDI:A＝1:1.2:1.1或Fmoc-AA-OH:DIPEA:A:B＝1:2.0:1.1:1.0，其中Fmoc-AA-OH为Fmoc-D-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-D-Pal-OH、Fmoc-D-Cpa-OH或Fmoc-D-Nal-OH。