[发明专利]一种赖诺普利中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种赖诺普利酸酐中间体的制备方法，该方法创新地在三光气使用中引入缚酸剂，避免了合成过程中剧毒品光气的溢出，同时缩短了反应时间，非常有利于工业化生产。

技术领域：

本发明涉及一种赖诺普利中间体的制备方法，属于医药化工领域。

背景技术：

赖诺普利(lisinopril)，是由默克公司研制的第三代血管紧张素酶抑制剂，结构式如式I所示：

CN109422702公开了一种式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法，包括将式Ⅱ所示赖诺普利氢化物在二氯甲烷中与三光气反应回流20±4小时得到目标产物的方法，合成路线如下所示：

在制备上述酸酐中间体过程中，会伴随副产物剧毒品光气产生，且反应时间较长，采取在二氯甲烷等溶剂中回流等方式反应，反应结束后需减压蒸馏除去多余的光气，得到的酸酐中间体不可避免的会残留较多光气，对于工业化生产中会存在较多安全环保风险。

发明内容：

本发明提供一种式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法，包括将式Ⅱ所示赖诺普利氢化物在有机溶剂中和水的混合溶剂中，在缚酸剂存在下，与三光气反应得到式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体，合成路线如下所示：

在上述式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法中，优选采用以下步骤：

(a)在式Ⅱ所示的化合物中加入三光气和有机溶剂；向上述混合物中加入水，缚酸剂进行反应；

(b)反应结束后，分离出有机层，洗涤、干燥，浓缩至干即得目标化合物。

在上述式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法中，优选所述有机溶剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯，进一步优选为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯。

在上述式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法中，优选所述缚酸剂选自：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵、碳酸氢铵、吡啶等，进一步优选为：碳酸钠、吡啶、碳酸氢钠、碳酸铵。

在上述式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法中，每摩尔所述式Ⅱ化合物需要三光气的量为0.4～1.0摩尔，优选为0.4～0.6摩尔，更优选为0.5～0.55摩尔。

在上述式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法中，每克所述式Ⅱ化合物需要的溶剂重量为1～100ml，优选为1～40ml，更优选为1～2.5ml。

在上述式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法中，每摩尔所述式Ⅱ化合物需要缚酸剂的量为0.1～3摩尔，优选为1～2.5摩尔，更优选为1.5～2.2摩尔。

在上述式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法中，每克所述式Ⅱ化合物需要水的重量为0.5～10ml，优选为0.5～4ml，更优选为0.5～2.5ml。

在上述式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法中，所述反应温度为0～40℃，优选为15～35℃，更优选为20～28℃。

本发明所提供的体式Ⅲ所示赖诺普利酸酐中间的合成方法，一方面避免了反应过程中剧毒品光气的产生，消除了光气在酸酐中间体中的残留，降低合成过程中安全风险；另一方面，反应时间缩短，反应条件较为温和，且可以得到纯度较高产物，无需进一步提纯。在工业化生产中具有较强的现实意义。

具体实施方式：

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下，任何对本发明的变换和变型都归属本发明的保护范围。

实例一：