[发明专利]IDH突变体抑制剂及其用途

说明书

本发明涉及一类式(1a)或式(1b)所示的化合物及其制备方法，及式(1a)或式(1b)化合物及其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐作为IDH突变体不可逆抑制剂在抗肿瘤药物制备中的用途。

技术领域

本发明属涉及药物化学领域，更具体而言，涉及一类新型IDH突变体抑制剂，及其制备方法和该类化合物的使用方法。

背景技术

异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)是参与三羧酸循环的重要酶，催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸(α-ketoglutarate,α-KG)，此反应是三羧酸循环的限速步骤。人类共有三种不同的异柠檬酸脱氢酶，分别是IDH1、IDH2和IDH3，IDH1主要定位于胞质和过氧化物酶体，IDH2和IDH3主要分布于线粒体中。

在人类癌症基因突变鉴定中，IDH1和IDH2是出现最频繁的代谢基因，IDH突变在低级胶质瘤、二级恶性胶质瘤、黑色素瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、骨髓增生性肿瘤、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes,MDS)以及急性骨髓性白血病(acutemyelocytic leukemia,AML)中都存在。肿瘤细胞中IDH突变位点为IDH1 Arg132(R132)，IDH2 Arg172(R172)或IDH2Arg140(R140)。这些突变会导致IDH蛋白野生型功能缺失，转而获得将α-KG转化为致瘤代谢物D-2-羟戊二酸(D-2-hydroxyglutarate,D-2HG)的能力。致瘤代谢产物2-HG抑制DNA或组蛋白去甲基化酶，从而导致DNA和组蛋白的过度甲基化，进而促进癌症的发生。IDH抑制剂可以通过抑制IDH1/R132，IDH2/R172或IDH2/R140位点突变的蛋白活性，使体内致癌代谢物D-2HG减少，诱导组蛋白H3K9me3去甲基化，达到抑制肿瘤发展的效果。因此，将突变IDH1和IDH2(mIDH1和mIDH2)作为靶标可能是一种有希望的癌症治疗途径。

迄今为止，已经有IDH抑制剂小分子上市，如Agios公司研发的Enasidenib和Ivosidenib，两者为非共价抑制剂。礼来公司在专利WO2017019429、WO2017213910和WO2018111707中报道了IDH的共价抑制剂，相对于野生型IDH1和IDH2，该类共价抑制剂对于突变型的IDH1和IDH2具有更好的选择性。然而还没有IDH共价抑制剂进入临床研究，因此目前有研究和发现活性更好及成药性更佳的共价IDH抑制剂的需要。

发明内容

本发明旨在提供一类结构通式如式(1a)所示的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

式(1a)中：

L^a为下列基团：

其中“*”表示和羰基相连的位点；

R¹为Me、Et、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、

R²和R³独立为H、Me或Et，或者R²和R³共碳原子形成和

R⁴为Me、Et、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、

在本发明的另一具体实施方案中，式(1a)化合物具有以下结构之一：