[发明专利]一种乐伐替尼药物组合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种新的乐伐替尼药物组合物及其制备方法，该药物组合物含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐和抗酸抗胆汁胃粘膜保护剂，其中，保护剂为铝碳酸镁。该药物组合物既能充分保证产品的溶出，也避免药物降解，更好地确保产品的质量。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及含有乐伐替尼或其盐的药物组合物及其制备方法。

背景技术

乐伐替尼，英文名称为：Lenvatinib，化学名：4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺，其甲磺酸盐的分子式为：C₂₁H₁₉ClN₄O₄CH₄O₃S，分子量为:522.96，化学结构式为：

乐伐替尼是多种酪氨酸激酶RTKs抑制剂，可抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3的活性，对FGFR、PDGFRKIT、RET也有抑制作用，从而抑制肿瘤血管的生成及肿瘤进展。作为针对甲状腺癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌等多种肿瘤的预防治疗剂使用，并对这些肿瘤的转移具有抑制剂作用。由卫材制药公司开发，用于进展性、放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者的治疗的适应症，已于2015年2月经FDA批准上市。

根据专利CN 101001629B说明书中的描述可知，甲磺酸乐伐替尼以具有喹啉骨架与其他杂环基以醚键键合的结构，在高湿和高温保存条件下易发生分解，并且在药物表面易发生凝胶化。乐伐替尼与溶出介质接触时，也易形成凝胶体，降低最终溶出度。因此乐伐替尼需要进一步通过制剂工艺的而开发来解决药物稳定性差及药物溶出差的缺陷。

专利CN 101001629B及CN102470133B通过使用5％(w/w)水溶液或悬浊液的pH大于8的化合物(例如，氧化镁、氧化钙、氢氧化钠等)以及硅酸及其盐(二氧化硅、硅酸镁、硅酸钙等)的组合物和/或添加碱性物质碳酸钙或者碳酸镁来解决溶出度降低与稳定性差的问题，并将凝胶化降低到较低水平。专利WO2017/028660A1则通过添加碱性氨基酸和碳酸钾或者碳酸氢钾来解决这类问题。

然而，上述专利中提及到的碱性物质，例如，氧化镁、氧化钙、氢氧化钠、氨基酸类等物质不易使药物在10～15分钟内快速释放。而碳酸盐类化合物与胃酸接触迅速产气，对于并发有急慢性胃炎、反流性食管炎、胃或十二指肠溃疡、胆酸相关性疾病等相关疾病的患者来说，会造成更多的不适或严重不良反应，从而降低患者用药的顺应性。如碳酸钙的使用，会有嗳气、便秘，奶-碱综合征(表现为高血钙、碱中毒及肾功能不全)，过量长期服用碳酸钙可引起胃酸分泌反跳性增高等不良反应。而且，上述专利中提到的碱性无机盐，例如碳酸钾、碳酸钠等，其引湿性较强，长时间存放后，药物组合物水分易增加，更容易促进药物降解，并导致甲磺酸乐伐替尼的水化和凝胶化作用，进而降低溶出速率。因此，上述技术方案仍然存在不能确保产品稳定性和溶出的缺陷。

因此，本领域仍然需要一种既能克服现有技术的缺陷，同时又能保证产品的溶出和质量的新组合物，而本发明符合这样的需求。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种新的乐伐替尼药物组合物及其制备方法，既能充分保证产品的溶出，也避免药物降解，更好地确保产品的质量。

本发明经过多次辅料试验的筛选试验，意外获得了以下的技术方案：将药用铝碳酸镁，创新性地作为辅料使用。抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂铝碳酸镁，在临床上用于胆酸相关性疾病、急慢性胃炎、反流性食管炎、胃或十二指肠溃疡、与胃酸有关的胃部不适症状，如胃痛、胃灼热、酸性嗳气、饱胀等，以及预防非甾体类药物的胃粘膜损伤。代表性药物制剂为“喜(拜耳医药的铝碳酸镁片)，规格500mg，常规用量是一次1-2片，一日3-4次，即日剂量1.5g至4g。