[发明专利]一种西洛多辛的制备方法

说明书

本发明公开了一种西洛多辛的制备方法，包括如下步骤：S1、物质1与硝基乙烷在铜盐和手性催化剂2作用下进行不对称Henry缩合反应得到物质3；S2、物质3与氢气在催化剂4作用下进行还原反应得到物质5；S3、物质5与2‑(2‑三氟乙氧基苯氧基)乙醇甲磺酸酯、碱进行反应得到物质6；物质6水解得到西洛多辛。本发明路线新颖，合成线路短，反应条件温和，操作方便可控，手性中心不经手性拆分由手性催化剂直接合成，制备的西洛多辛手性纯度好，收率高，成本优势明显，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种西洛多辛的制备方法。

背景技术

良性前列腺增生(BPH)是老年男性常见病之一，以前列腺的非恶性增大为特征。在60岁或以上的老年人中有50％以上患有此症，而在85岁及以上的老年人中有90％以上者发病。其发病原因尚未阐明，一般认为与性激素和胆固醇等的分泌、代谢失调有关。在人类前列腺中存在α1肾上腺素受体，该受体的激活会加重尿道梗阻和排尿困难症状。因此，通过阻断α1肾上腺素受体的结合，可使梗阻的前列腺平滑肌松弛，从而改善症状。西洛多辛(Silodosin)为选择性α1肾上腺能阻滞剂，临床前研究表明，其对尿道的选择性效应分别较哌唑嗪(Prazosin)和坦索罗辛(Tamsulosin)高12和7.5倍。西洛多辛的化学名为2,3-二氢-1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺，是日本Kissei制药公司研发的一种α1肾上腺素受体拮抗剂，主要用于治疗前列腺增生或肥大的药物，该药于2006年5月在日本上市，商品名为Urief。西洛多辛2018年销售额为1.15亿美元，美国专利保护截止日期为2018年12月1日。西洛多辛或其关键中间体酒石酸盐的合成主要有以下几条路线：

中国医药工业杂志，2017，48(8)报道的一条浙江天宇的合成路线，主要是合成关键中间体酒石酸盐，该路线以7-氰基吲哚啉为起始原料，先对吲哚啉氨基进行保护，再与2-氯丙酰氯发生傅克酰基化反应，三乙基硅烷还原苄位羰基，叠氮化钠取代氯，最后经钯炭还原和酒石酸成盐得到西洛多辛酒石酸盐，该路线避免了传统工艺使用三氯氧磷的污染，但是使用了爆炸性危险较高的叠氮化物，工业化生产安全性存在隐患，另一方面，最后的手性中间体的获得采用手性拆分，大大增加了成本，因此上述路线在工业化生产中存在弊端，难以实现大规模工业化安全生产，其合成路线如路线1所示：

路线1

Tetrahedron Lett.2013,54,1449–1451.报道的一条浙江九州药业路线。该路线以吲哚啉为起始原料，先经吲哚啉氮保护，再经Vilsmeier反应引入5位醛基，然后溴素对吲哚啉7位溴化，经维悌希反应和手性催化加氢，酰胺化反应，氰化亚铜取代溴，最后经对接和水解得到西洛多辛。该路线避免了手性拆分，但是使用了剧毒物氰化亚铜和溴素，工业化生产安全性不能保证，另一方面，该路线总路线较长，总收率25.6％，成本较高。其合成路线如路线2所示：

路线2

美国专利US201265548A1报道的一条山德士(Sandoz)的合成路线，以N-取代7-氰基吲哚啉为起始原料，与手性丙基酸衍生物发生傅克酰基化反应、再经三乙基硅烷还原苄位羰基、水解和对接得到西洛多辛，该路线相比较前述路线，路线大幅度缩短，但是该路线的多个起始原料不易获得或成本较高，如三乙基硅烷和三氟乙酸成本较高且毒性大，产生的三废难处理，三氟乙酸容易使得底物发生消旋化，另一方面，发生傅克酰基化反应容易导致发生消旋化，对于该反应后处理需要处理三氟乙酸硅烷，使得该路线的收率不高，因此难以实现工业化生产。2013年连云港贵科药业也申请了一篇类似的路线，专利号CN103554003B，将丙氨酸的衍生物的结构酰胺羰基替换为苄胺基，也存在着同样的问题使得该工艺路线难以实现工业化生产，其合成路线如路线3所示：

路线3