[发明专利]一种阿加曲班冻干粉及其制备方法

说明书

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种阿加曲班冻干粉及其制备方法。所述的阿加曲班冻干粉含有阿加曲班、甘露醇、泊洛沙姆以及注射用水。本发明优选了辅料，特别是甘露醇以及用量，将本发明所得样本长期放置24月，结果发现其复溶时间、稳定性显著优于现有技术；在制备工艺上，进行冻干工艺的优化显著降低了阿加曲班冻干粉的水分含量，同时制剂制备过程中充入氮气等惰性气体，进一步避免水分的进入以及空气中的氧气对活性成分的氧化。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种阿加曲班冻干粉及其制备方法。

背景技术

阿加曲班(Argatroban)，化学名为(2R,4R)-4-甲基-1-[N-[(3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉基)磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸，分子式为C23H36N6O5S，分子量为508.6。阿加曲班是一种合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，它可选择性地与凝血酶的催化活性位点(丝氨酸-组氨酸-精氨酸)进行可逆性地结合，从而发挥竞争性的抑制作用。与肝素和其他直接凝血酶抑制剂不同的是阿加曲班可抑制血凝块中的凝血酶，阿加曲班的抗血栓作用不需要辅助因子抗凝血酶III，其通过抑制凝血酶催化或诱导的反应，包括血纤维蛋白的形成，凝血因子V、VIII和XIII的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集发挥其抗凝血作用。其作用特点为：(1)直接灭活凝血酶(因子IIa)的活性，对凝血酶的产生没有直接作用，其作用不依赖于抗凝血酶；(2)不但灭活液相凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血栓结合了的凝血酶；(3)阻断凝血瀑布的正反馈，间接抑制凝血酶的产生；(4)治疗剂量下对血小板功能无影响，不导致血小板减少症；(5)具有良好的剂量-反应关系，效果和安全性可以预测；(6)与活化部分凝血活酶时间(APTT)或者活化凝血时间(ACT)相关性良好。

水溶性较差是制备阿加曲班注射液的一大难题。目前美国上市的阿加曲班注射液处方为每瓶含阿加曲班250mg、D-山梨醇750mg和无水乙醇1000mg，日本上市处方为每瓶含阿加曲班10mg、无水乙醇300mg和甘油900mg。这两种处方均通过加入有机溶剂增加阿加曲班的溶解度，但是有机溶剂的引入同时也增加了用药风险和生产难度，生产成本高，产品质量难以控制。

山梨醇对于阿加曲班具有增溶作用，CN103463614B公开的阿加曲班注射液中每1000ml 含阿加曲班0.475-0.525g、山梨醇50-60g，CN102755289B公开的阿加曲班注射液中含有阿加曲班0.5mg/ml、硝酸甘油0.1-0.4mg/ml和D-山梨醇30-80mg/ml，CN103070822B公开的注射液中同样含有大量山梨醇。山梨醇有组织脱水作用、利尿作用，大量使用容易引起体内水和电解质紊乱，导致心力衰竭、稀释性低钠血症及高血症；同时，患有急性脑出血以及血肿的病人，也不适宜大量使用山梨醇，否则会加重病症；对于渗透性肾病患者，大量使用山梨醇后，临床上易出现尿量减少现象，甚至引起急性肾功能衰竭。因此，阿加曲班注射用中添加大量山梨醇降低了其用药安全性，无疑会显著减少其目标患者人群范围。CN101516370A公开了一种阿加曲班的水性制剂，采用乳糖酸和蛋氨酸作为增溶剂，同时辅以稳定剂制成注射液，其制备工艺复杂，不适合工业化生产。

因此，目前市场上还没有开放类似阿加曲班冻干制剂。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种阿加曲班冻干粉。本发明阿加曲班冻干粉大大以甘露醇为赋形剂，保证用药安全性，且溶解性好，稳定性高。

本发明具体通过以下方案实现看：

一种阿加曲班冻干粉，具体成分如下：

进一步地，对所述的用量进行筛选，一种阿加曲班冻干粉，具体成分如下：

本发明的第二个目的在于，提供了一种制备阿加曲班冻干粉的方法，具体步骤如下：