[发明专利]环肽类抗肿瘤活性化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，且公开了环肽类抗肿瘤活性化合物具体指具有式(I)所示结构的环肽类活性分子，具有式(I)结构的环肽类活性分子及其药学上可接受的盐或酯：GX1FAX2X3KKX4ASVX5KX6L (I)，其中，X1表示亮氨酸或(2R)‑2‑氨基‑2‑甲基‑6‑庚烯酸或(2R)‑2‑氨基‑2‑甲基‑9‑癸烯酸；X2表示缬氨酸或(2R)‑2‑氨基‑2‑甲基‑6‑庚烯酸；X3表示异亮氨酸或(2R)‑2‑氨基‑2‑甲基‑6‑庚烯酸；X4表示缬氨酸或(2R)‑2‑氨基‑2‑甲基‑6‑庚烯酸；X5表示异亮氨酸或(2R)‑2‑氨基‑2‑甲基‑6‑庚烯酸；X6表示甘氨酸或(2R)‑2‑氨基‑2‑甲基‑6‑庚烯酸；片段中成对的(2R)‑2‑氨基‑2‑甲基‑6‑庚烯酸或(2R)‑2‑氨基‑2‑甲基‑9‑癸烯酸通过烯烃复分解反应进行环合。该环肽类抗肿瘤活性化合物及其制备方法与应用，旨在增强其细胞渗透性，提高酶稳定性和抗肿瘤活性。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体为环肽类抗肿瘤活性化合物及其制备方法与应用，其具有抑制前列腺癌细胞C42B的活性，可用于制备相关抗癌药物。

背景技术

世界卫生组织统计报告显示，2008年全球有超过1200万的癌症患者，死亡率高达700万；到2015年，癌症患者数量高达1500万，死亡率达到880万，由此可见，癌症已成为一种公共卫生问题，并且是造成死亡的主要因素，目前，小分子抗癌药物已经在临床应用中已经取得了显著的效果，但其伴随的肝、肾和胃肠毒性、脱发、腹泻和呼吸困难等副反应极大地限制了其应用，而多肽类药物由于其独特的化学结构和潜在的抗癌活性，受到了越来越多的关注。

抗菌肽Citropin(GLFDVIKKVASVIGGL)是从两栖类动物的皮肤分泌物中所获得的一种由16个氨基酸所组成的α螺旋多肽，前期研究表明，Ciropin具有包括如抗菌，抗肿瘤以及神经元型一氧化氮合酶抑制能力等广泛的生物活性，随后，Bowie等通过结构优化得到了Citropin的衍生物多肽A4K14-Citropin 1.1(GLFAVIKKVASVIKG L)，研究表明该衍生物具有比原型多肽更稳定的α螺旋和更强的生物活性，使得其成为了一种潜在的抗癌药物，然而，线性肽也具有构象不稳定、透膜能力差以及抗水解酶能力弱等问题亟待解决，故而提出环肽类抗肿瘤活性化合物及其制备方法与应用来解决上述所提出的问题。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了环肽类抗肿瘤活性化合物及其制备方法与应用，具备增强其细胞渗透性、提高酶稳定性和抗肿瘤活性等优点，解决了现有的抗癌药物具有构象不稳定、透膜能力差以及抗水解酶能力弱的问题。

(二)技术方案

为实现上述增强其细胞渗透性、提高酶稳定性和抗肿瘤活性的目的，本发明提供如下技术方案：环肽类抗肿瘤活性化合物，具体指具有式(I)所示结构的环肽类活性分子。

具有式(I)结构的环肽类活性分子及其药学上可接受的盐或酯：

GX1FAX2X3KKX4ASVX5KX6L (I)

其中，X1表示亮氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-9-癸烯酸；X2表示缬氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸；X3表示异亮氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸；X4表示缬氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸；X5表示异亮氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸；X6表示甘氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸；片段中成对的(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-9-癸烯酸通过烯烃复分解反应进行环合。

在本文中，“本发明的环肽类活性分子”指的是本发明中具有式(I)所示结构多肽，在本文中，这种多肽可以称为“环肽类活性分子”，“多肽片段”或“本发明多肽。