[发明专利]4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的制备方法

说明书

本申请提供一种4‑氨基‑2‑环戊烯‑1‑甲醇盐酸盐的制备方法，属于医药中间体合成技术领域。4‑氨基‑2‑环戊烯‑1‑甲醇盐酸盐的制备方法包括：将2‑氮杂双环[2,2,1]庚‑5‑烯‑3‑酮在氯化亚砜存在的条件下进行酯化开环反应，得到开环化合物盐酸盐。将开环化合物盐酸盐在二氯甲烷的水溶液中进行还原处理，得到含有4‑氨基‑2‑环戊烯‑1‑甲醇盐酸盐的反应液。反应原料的价格低，且能够有效解决需要大量使用高成本、高污染的酸催化剂的问题。

本申请主张于2020年04月30日提交的中国专利申请(2020103752513)的优先权，该专利申请以全文被引入的方式整体并入本文。

技术领域

本申请涉及医药中间体合成技术领域，具体而言，涉及一种4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的制备方法。

背景技术

4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐是一种常用的医药中间体，其中，(1S,4R)-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐作为用于制备阿巴卡韦和卡巴韦等抗艾滋病药物的关键中间体，具有重要的应用价值。

现有技术中，4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成工艺中通常采用2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮进行开环酯化，然后采用BOC酸酐进行氨基保护，再进行还原、脱保护和成盐，由于BOC酸酐的价格昂贵，导致合成的成本高。为了解决上述问题，现有技术还提出了将(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲酸盐酸盐经硼氢化钠进行还原的方法，但是在反应过程中需要滴加大量盐酸进行催化，所使用的催化剂的成本高、污染大。

发明内容

本申请的目的在于提供一种4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的制备方法，反应原料的价格低，且能够有效解决需要大量使用高成本、高污染的酸催化剂的问题。

本申请的实施例是这样实现的：

本申请实施例提供一种4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的制备方法，包括：将2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮在氯化亚砜存在的条件下进行酯化开环反应，得到开环化合物盐酸盐；将开环化合物盐酸盐在二氯甲烷的水溶液中进行还原处理，得到含有4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的反应液。

发明人研究发现，采用2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮进行开环酯化后进行还原的合成路径中，还原过程中酯基容易和有机胺反应形成酰胺副产物，使产品收率降低、杂质含量变高。同时发明人创造性地发现，在采用二氯甲烷的水溶液体系进行还原时，还原过程中有机胺能够有效游离到二氯甲烷中，且酯基分散在水中，能够有效避免酯基和有机胺的接触，还原过程中能够有效避免酯基和有机胺反应形成酰胺副产物的副反应；而在单纯用水或者其他的混溶体系中进行还原时，还原过程中酯基和有机胺反应形成酰胺副产物的副反应很难避免，例如研究发现，虽然氯仿和二氯甲烷均作为常用的氯甲烷且二者性质接近，但是即使在氯仿的水溶液中进行还原反应，也无法有效避免酯基和有机胺反应形成酰胺副产物的副反应。

本申请实施例提供的4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的制备方法，有益效果包括：在氯化亚砜存在的条件下对2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮进行酯化开环反应，得到的开环化合物以盐酸盐的形式存在，开环化合物中的氨基和酯基能保持较好的稳定性。酯化开环反应后，将开环化合物盐酸盐在二氯甲烷的水溶液中进行还原处理，还原过程中有机胺有效游离到二氯甲烷中且酯基分散在水中，能够有效避免酯基和有机胺的接触和反应，产品收率能够达到90％。在本申请的实施例中，还原处理前无需使用BOC酸酐进行氨基保护，原料价格低；还原处理后无需进行脱保护和成盐处理，合成路径短；而且，还原过程中，以酯化开环反应后得到的含有酯基的羧酸盐的盐酸盐作为原料，和含有羧基的盐酸盐相比更容易被还原，在不使用催化剂的情况下能较好地被还原，无需大量使用高成本、高污染的酸催化剂，有利于降低合成的成本和污染。

附图说明