[发明专利]一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂及其制备方法，原料包括：0.1~2g/100 mL榄香烯、0.05~0.3g/100mL卡巴他赛、2~20g/100mL油、1~3g/100mL磷脂、0.3~4g/100mL聚乙二醇衍生物，2~10 g/100mL渗透压调节剂，余量为水。制备方法为：（1）将油、磷脂、聚乙二醇衍生物、榄香烯和卡巴他赛熔融得到油相；（2）将渗透压调节剂和水混合得到水相；（3）将油相加入水相中，剪切，高压均质，调节pH，分装。本发明将榄香烯与卡巴他赛同时包封于柔性乳剂中，显著改善了药物的药动学行为，提高药物抗耐药效果和进入细胞的渗透性，增强了疗效并且显著提高了药物的安全性。

技术领域

本发明涉及肿瘤化疗药物技术领域，尤其是涉及一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂及其制备方法。

背景技术

紫杉烷类如紫杉醇、多西他赛作为肿瘤化疗药物中的重要组成部分，已成为肿瘤化学治疗中的一线药物。然而，随着紫杉烷药物的广泛应用，肿瘤对紫杉烷类耐药的矛盾日益突出。许多威胁生命的疾病如癌症的进程受多种机制的影响，由于这种复杂性，用单一药物治疗获得的成功是有限的，因此常常使用药物组合来对抗癌症，增强疗效。

卡巴他赛，一种新型的半合成紫衫烷类化合物，分子式为C₄₅H₅₇NO₁₄，分子量为835.94，几乎不溶于水，溶于乙醇。临床前动物研究表明卡巴他赛具有广谱的抗肿瘤活性，包括前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌等，可以克服多西他赛耐药和透过血脑屏障。与其它紫杉醇类药物相比，由于卡巴他赛C7和C10位上的甲氧基基团的引入，使其对P-糖蛋白的亲和力低，其发生药物耐受性的机率低，可用于治疗多药耐药性肿瘤。

榄香烯是疗效较好、副作用小的抗癌天然活性成分，从温莪术中提取分离得到，榄香烯包括α、β、γ、δ等多种榄香烯异构体。研究发现榄香烯可以对多种癌细胞产生抑杀作用，诱导肿瘤细胞分化和凋亡，抑制肿瘤细胞的浸润和远处转移，抑制肿瘤血管生成，提高机体抗肿瘤免疫反应。

发明人在以前的研究发现，榄香烯和卡巴他赛对耐药肺腺癌、耐药乳腺癌、耐药结肠癌有显著的协同增效作用。发明人在以前的专利CN 109260156 A中发明了一种卡巴他赛-榄香烯复合脂质体，显著提高了对多种肿瘤的抗耐药效果和疗效，降低了药物的毒副作用，但其仍具有较大的刺激性；且现有技术中的卡巴他赛-榄香烯复合制剂均未考虑药物进入细胞的渗透性问题及耐药问题。由于紫杉烷类耐药在临床上很普遍，耐药后治疗非常困难。因此，能有效治疗紫杉烷类耐药且安全性很好的榄香烯卡巴他赛复方制剂，在临床上具有非常重要的意义。

发明内容

本发明是为了克服现有技术中的卡巴他赛-榄香烯复合制剂具有较大的刺激性，临床应用时存在安全性问题，且均未考虑药物进入细胞的渗透性及耐药性的问题，提供一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂及其制备方法，将榄香烯与卡巴他赛同时包封于柔性乳剂中，可以使两种药物协同作用于肿瘤细胞，在加用一定量榄香烯并改良成柔性乳剂的情况下，显著改善了药物的药动学行为，提高药物抗耐药效果和进入细胞的渗透性，增强了疗效，减少了卡巴他赛的用量，减少了卡巴他赛毒副作用和榄香烯的刺激性，显著提高了药物的安全性。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂，原料包括：0.1～2g/100mL榄香烯、0.05～0.3g/100mL卡巴他赛、2～20g/100mL油、1～3g/100mL磷脂、0.3～4g/100mL聚乙二醇衍生物，2～10g/100mL渗透压调节剂，余量为水。

作为优选，榄香烯为α-榄香烯、β-榄香烯、γ-榄香烯、δ-榄香烯的一种或几种。

作为优选，油选自大豆油、中链甘油三酯、棕榈油、椰子油、鱼油、氢化油和动物油的一种或几种。

作为优选，磷脂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化磷脂、合成磷脂中的一种或几种。