[发明专利]一种氟氧头孢7位侧链的制备方法

说明书

本发明公开了一种氟氧头孢7位侧链的制备方法，包括以下步骤：以巯基乙酸甲酯为起始原料，溶于低级醇，在有机强碱催化下，通入二氟一氯甲烷气体，经过水洗等后处理纯化后，再与碱发生水解反应成盐，而得到氟氧头孢7位侧链。本发明的所用各个物料廉价易得，成本低；反应条件温和，能耗低，有利于工业化生产、且污染小；所得产品纯度高达99％，稳定性好，易于保存。

技术领域

本发明涉及一种氟氧头孢中间体的制备方法，具体涉及一种氟氧头孢7位侧链的制备方法。

背景技术

氟氧头孢钠是一种广谱的氧头孢烯(氧杂头孢菌素)抗菌药物，对β-内酰胺酶十分稳定。其抗菌谱和其它第三代头孢菌素相似，对革兰阳性菌的抗菌作用几乎与拉氧头孢相同，抗菌性能与第四代头孢菌素相近。具有体内分布广，半衰期长，代谢彻底，不良反应较拉氧头孢少，国内市场前景非常可观。

目前氟氧头孢7位侧链的合成方法未见有报道。

其中中国发明专利申请(CN 109485659 A)公开了乙酰氨基气化剂结构为：

该专利提供了氟氧头孢侧链为二氟甲硫基乙酸，并没有提供详细的制备方法。

发明内容

为了克服现有购买氟氧头孢7位侧链难且产品纯度低等缺陷，本发明提供了一种所用原料较为常见稳定，各步反应均在温和条件下即可进行，有效降低了能耗，减少了环境污染；所得产品纯度及稳定性高的氟氧头孢7位侧链的制备方法。

本发明所述的氟氧头孢7位侧链其化学通式为：

其中M为H、Li、Na、K。

本发明为了实现上述目的所采用的技术方案是：

一种氟氧头孢7位侧链的制备方法，包括以下步骤：

A)以巯基乙酸甲酯为起始原料，在有机碱的催化下，向有机碱相对应的醇类溶剂中，缓慢通入二氟一氯甲烷气体反应得到二氟甲硫基乙酸甲酯，蒸馏后加入有机溶剂，有机溶剂经过低浓度碱洗涤纯化后，干燥浓缩得产品二氟甲硫基乙酸甲酯晶体；

B)向二氟甲硫基乙酸甲酯中加入低级醇溶剂，控制温度滴加相应无机碱的醇溶液反应生成二氟甲硫基乙酸钾盐或钠盐，过滤洗涤得氟氧头孢7位侧链。其结构简式如下：

进一步地，所述巯基乙酸甲酯与有机碱的摩尔比为1：1.2～3.5，巯基乙酸甲酯与二氟一氯甲烷的摩尔比为1:2～5。

进一步地，所述有机碱试剂为甲醇锂、甲醇钠，乙醇钠，有机碱对应的醇类溶剂为甲醇、乙醇。

进一步地，所述步骤A)缓慢通入二氟一氯甲烷气体的通气时间为1～10h，反应温度0-50℃。

更进一步地，所述步骤A)缓慢通入二氟一氯甲烷气体的通气时间为5～6h，反应温度20-45℃。

进一步地，所述步骤A)后处理包括开真空蒸馏，将甲醇蒸至无馏分流出，加入二氯甲烷60.0g，加入0.1～0.5％的片碱水低浓度碱液，搅拌10分钟，分液，加入30g水洗涤，分液，二氯甲烷层，加入硫酸钠2.0-3.0g干燥，过滤负压浓缩到50℃，继续负压浓缩收集50～95℃馏分，得二氟甲硫基乙酸甲酯。

进一步地，所述二氟甲硫基乙酸甲酯与无机碱的摩尔比为1:0.8～1.1。

进一步地，在所述步骤B)中，所述低级醇溶剂为甲醇或乙醇，相应碱的易溶于低级醇甲醇或乙醇的无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠，无机碱的浓度为10％～15％。

进一步地，在所述步骤B)中，反应温度0-30℃。

更进一步地，所述反应温度为10～20℃。