[发明专利]杂芳基并四氢吡啶类化合物的固体形式及其制备方法

说明书

本申请公开了一种式(I)的杂芳基并四氢吡啶类化合物的固体形式及其制备方法，所述固体形式包括晶体A、晶体B、晶体C和无定形形式，其中所述晶体B具有良好的物理化学稳定性。

技术领域

本发明涉及(R)-7-(3-氯-5-氟苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸的几种固体形式以及制备所述固体形式的方法。

背景技术

乙型肝炎(Hepatitis B)是一种由乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染引起的常见传染性肝病，可以进一步发展为肝硬化和肝癌等疾病。

目前FDA共批准了8个抗乙肝药物上市，可以分为两大类：干扰素和核苷(酸)类似物。干扰素通过与宿主细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制乙肝病毒的复制，它的缺点是有效应答率较低和严重的副作用并且需长期注射给药。核苷(酸)类似物主要通过抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的复制来发挥作用，该类药物的缺点是长期服用易使病毒变异而产生耐药性(Jia et al.Future Med.Chem.,2015,7,587-607)。并且这些药物对HBsAg的清除(乙肝功能性治愈的标志之一(Revill et al.Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol.,2016,13,239-248))都收效甚微(Janssen et al.Lancet,2005,365,123-129；Marcellin et al.N.Engl.J.Med.,2004,351,1206-1217；Buster et al.Hepatology,2007,46,388-394)。

因此，迫切需要更为有效、更为安全的新药。已经显示，HBsAg分泌抑制剂有良好的治疗HBV的应用前景。已经表明，本发明的化合物(R)-7-(3-氯-5-氟苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸是一种高活性的HBsAg分泌抑制剂。进一步开发本发明化合物的适于制备药物制剂的晶体，仍然是医药领域的迫切需求。

发明内容

本发明提供化合物(R)-7-(3-氯-5-氟苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶-3-羧酸的晶体A、晶体B和晶体C，该化合物具有式(I)的结构(在下文中称作“式(I)的化合物”)：

所述式(I)的化合物及其制备和用途记载于申请人提交的第PCT/CN2018/123415号国际专利申请中。上述国际专利申请以其整体通过援引加入本文。该化合物是一种高活性的HBsAg分泌抑制剂，其可以单独或与其它药物联用治疗乙型肝炎。

本发明所提供的式(I)的化合物的优选晶体具有优良的物理性质(包括溶解度、溶出率、耐光照性、低吸湿性、耐高温性、耐高湿性等)。例如，式(I)的化合物的晶体B是热力学最稳定的晶型，其表现出低引湿性(吸湿性)和良好的固态稳定性(耐高温性以及耐高湿性)和化学稳定性。式(I)的化合物的晶体A在pH 7.4的条件下表现出更高的溶解度，因而可能具有更高的口服生物利用度。

由于本发明的式(I)的化合物的优选晶体表现出良好的化学稳定性和热稳定性，其更利于给药和配制时的充分溶解。本发明的式(I)的化合物的优选晶体在环境温度下储存或运输时极少或较少降解，且其差示扫描量热(DSC)分析显示在大于50℃时熔化或去溶剂化。这一性质表明本发明的优选晶体更适用于标准的制剂生产过程。

本发明的另一方面提供制备式(I)的化合物的晶体的方法，所述方法包括但不限于室温挥发法、缓慢降温法、反溶剂结晶法和室温悬浮搅拌法等。

本发明的另一方面提供药物组合物，其包含本发明的式(I)的化合物的晶体A、B和C中的任意一种或多种以及一种或多种药学上可接受的载体。

本发明的另一方面提供药物制剂，其包含本发明的式(I)的化合物的晶体A、B和C中的任意一种或多种、或者本发明的药物组合物。