[发明专利]手性氯喹羟氯喹作为降低心脏毒性的用途

说明书

本发明公开了手性的氯喹、羟基氯喹或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗冠状病毒肺炎药物中，以冠状病毒关键药物靶点3CL水解酶(Mpro)为作用靶点的应用。手性的氯喹、羟基氯喹均与引发肺部等炎症的Mpro具有较强结合强度，可显著性地抑制Mpro的活性，表明其具有防治冠状病毒引发肺炎的作用，可作为抗肺炎药物使用。通过对hERG钾离子通道的抑制活性评价，提供了氯喹、羟基氯喹及其对映异构体对hERG钾离子通道可能产生心脏毒性的浓度。通过手性高效液相色谱和手性合成制备手性氯喹、羟基氯喹，可以选择S构型的氯喹、羟基氯喹或其盐单独作为药物，或者形成药物组合物，用于治疗冠状病毒引发的疾病，由于其活性更强、心脏毒性小，给药剂量的范围大大拓宽。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及手性的氯喹、羟基氯喹或其盐作为降低心脏毒性的抗冠状病毒药物靶点3CL水解酶抑制剂的用途。

背景技术

2019新型冠状病毒肺炎(COVID-19)，于2019年12月首次爆发，由新型冠状病毒，又称严重急性呼吸系统综合征2型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起。其临床特征为发热，干咳，乏力，并逐步进展为气喘，呼吸乏力等症状。尽管部分轻症患者可自愈，但仍有较多患者在后期病情快速进展，发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒症、肾功能衰竭、难以纠正的代谢性酸中毒和出血凝血障碍。该病主要经呼吸道飞沫传播和接触传播，人群普遍易感，具有高度传染性。世界卫生组织已宣布，新冠疫情已构成全球大流行。目前已有超过 188个国家和地区受到该病的影响。截至2020年6月6日，根据约翰霍普金斯大学发布的实时数据，全球累计确诊病例已超过673万例，死亡人数超过39万人(病死率约为5.8％)。新冠病毒爆发的传染性和致命性，不仅对社会和经济造成了严重的影响，也对医学界和世界各国政府提出了前所未有的挑战。

目前新冠肺炎尚未有疗效明确的治疗药物，临床治疗多采取隔离、抗病毒、对症支持等疗法为主，然而这些治疗仍不能满足临床需求。一方面，常用的抗病毒药物易引起神经毒性，腹泻，心律失常，肝功能异常等副作用，对于患有基础代谢障碍，免疫功能低下，或者癌症等多种基础疾病的老年人尤为需要谨慎使用。另一方面，采取对症治疗，对于逆转重症患者病情效果不明显，或者效果不佳，易引发合并感染，造成多发性、弥漫性病变。因此开展针对新型冠状病毒的靶向药物研究将具有重大意义。

新冠病毒是一种有包膜的单链RNA β属冠状病毒。新冠病毒的感染起始于病毒粒子表面棘突糖蛋白(Spike，S蛋白)与细胞表面血管紧张素转换酶(ACE2)受体的结合。冠状病毒进入宿主细胞后解体，将核衣壳和病毒RNA释放到细胞质中，病毒RNA 5′末端开放阅读框(ORF1a/b)编码多聚蛋白质(pp1a和pp1ab)。pp1a和pp1ab可被木瓜蛋白酶样蛋白酶(papain-like protease，PLpro)和3CL蛋白酶(3-chymotrypsin-like protease，3CLpro，也被叫做Mpro)切割，产生非结构蛋白(non-structural proteins，NSPs)，如RNA依赖性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase，RdRp)和解螺旋酶(helicase)等，它们都是参与冠状病毒转录和复制的重要酶。其中，新型冠状病毒与SARS-nCoV的3CLpro水解酶有高达96％相似度的氨基酸序列。在疫情发生后，饶子和/杨海涛团队快速表达并解析了新冠病毒的3CL水解酶(Mpro)并获得了高分辨率晶体结构(PDB ID：6LU7)，极大的推动了此类小分子抑制剂的研发。当3CL水解酶活性被抑制后，病毒的转录和复制将被影响，从而抑制其繁殖和扩散。因此，3CL水解酶被认为是开发抗病毒药物有吸引力的关键靶点之一。