[发明专利]乙基(R)-2-巯基-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸酯的晶型

说明书

本发明涉及乙基(R)‑2‑巯基‑1‑(1‑苯乙基)‑1H‑咪唑‑5‑羧酸酯的晶型。该晶型以2θ角度表示的XRPD光谱至少在4.09±0.2°、8.11±0.2°、12.53±0.2°、22.58±0.2°和23.53±0.2°处存在衍射峰。本发明所提供的晶型是一种高纯度的固体形式，有利于提高后续依托咪酯产品的纯度，并简化其后处理工艺，有利于工业化生产依托咪酯。

技术领域

本发明属于属于药物化学领域，具体涉及化合物乙基(R)-2-巯基-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸酯的晶型及其制备方法。

背景技术

依托咪酯(Etomidate)是一种非巴比妥类镇静短效麻醉药，能迅速通过血-脑及脊液屏障，具有催眠作用强，起效快、安全性高等优点，是麻醉诱导常用的药物之一，用于静脉全麻诱导或麻醉辅助。依托咪酯属于咪唑类衍生物，是咪唑的羟化盐，化学名为(+)-1-(1-苯乙基)-1氢-咪唑-5-羧酸乙酯，分子式为C₁₄H₁₆N₂O₂，分子量为244.29，依托咪酯的结构式如式I所示：

印度专利IN2011CH04309公开的依托咪酯合成路线如下所示：

申请人经过反复研究，发现所述工艺路线中的式II化合物即乙基(R)-2-巯基-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸酯容易以油状物形式呈现，难以结晶，不利于式II化合物的纯化，从而影响后续产品的提纯和质量控制。因此，迫切需要开发式II化合物的晶型形式及其制备方法。

发明内容

本发明提供了一种式II化合物的晶型A，其X射线粉末衍射图谱在以下2θ角处具有特征衍射峰：4.09±0.2°、8.11±0.2°、12.53±0.2°、22.58±0.2°和23.53±0.2°；

本发明的一些实施方案中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.09±0.2°、8.11±0.2°、9.27±0.2°、12.53±0.2°、19.78±0.2°、20.22±0.2°、22.58±0.2°、23.53±0.2°和24.37±0.2°。

本发明的一些实施方案中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.09±0.2°、6.40±0.2°8.11±0.2°、9.27±0.2°、12.53±0.2°、13.42±0.2°、15.13±0.2°、17.63±0.2°、19.78±0.2°、20.22±0.2°、22.58±0.2°、23.53±0.2°、24.37±0.2°和25.28±0.2°。

本发明的一些实施方案中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.09±0.2°、6.40±0.2°、8.11±0.2°、9.27±0.2°、12.53±0.2°、13.42±0.2°、15.13±0.2°、17.63±0.2°、18.30±0.2°、19.25±0.2°、19.78±0.2°、20.22±0.2°、21.07±0.2°、21.99±0.2°、22.58±0.2°、23.53±0.2°、24.37±0.2°、25.28±0.2°和29.10±0.2°。

本发明的一些实施方案中，所述式II化合物的晶型A，其X射线粉末衍射图谱解析数据如表1所示：

表1式II化合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱解析数据

。

本发明的一些实施方案中，所述式II化合物的晶型A具有如图1所示的XRPD图谱，即具有如图1所示的XRPD图谱所代表的特征。