[发明专利]一种靶向于丙酮酸脱氢酶激酶和人乳酸脱氢酶A的双靶点抑制剂

说明书

本发明涉及具有式(5)(11)的化合物或其药学上可接受的盐，可以同时抑制丙酮酸脱氢酶激酶和乳酸脱氢酶，可用于但不局限于治疗癌症疾病。其中，R₁独立选自苯基，嘧啶基、吡啶基、杂环基、烯基、卤素取代的烷基、二苯甲基，其中苯基任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基。R2独立选自苯基，吡啶基、二氯乙酰基、呋喃基，其中苯基任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基。

技术领域

本发明属于有机合成与药物化学技术领域，涉及一类靶向于丙酮酸脱氢酶激酶和乳酸脱氢酶A的双靶点抑制剂，及其合成和生物评价。

背景技术

与依赖线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)产生ATP促进细胞增殖的健康细胞相比，大多数癌细胞已经适应了葡萄糖利用率的提高。在正常氧气条件下，健康细胞大多会将葡萄糖转化为丙酮酸后进入线粒体进行氧化磷酸化。但是肿瘤细胞的有氧糖酵解率远大于正常细胞，即使在正常的氧气条件下，肿瘤细胞也更喜欢通过有氧糖酵解途径产生ATP，这就是所谓的“Warburg效应”。抑制这种改变的代谢表型可能优先阻碍肿瘤的生长和增殖。

因此参与糖酵解的酶和转运体，被认为是癌症治疗的潜在靶点。丙酮酸脱氢酶激酶(PDKs)是糖酵解过程中一个关键酶，能够负调控丙酮酸脱氢酶复合物(PDC)——一种重要的门控酶，催化丙酮酸转化为乙酰辅酶A，并与三羧酸循环相连。许多证据表明，PDKs与癌症代谢密切相关，这种酶在多种肿瘤细胞中过度表达，如肺癌，胃癌和头颈部鳞状细胞癌。因此研究人员认为 PDKs可能是癌症治疗的潜在靶点。糖酵解过程中的另外一个关键酶是乳酸脱氢酶A(LDHA)，它负责在糖酵解的最后一步将丙酮酸转化为乳酸。在多种高糖酵解的癌症中，LDHA被发现是高表达的以为癌细胞的生长提供充足的能量。有研究表明，抑制LDHA能够降低癌细胞的增殖和侵袭能力。

到目前为止，已经有很多关于分别抑制PDKs和LDHA的抑制剂被报道。例如，化合物AZD7545[17]是一种具有三氟甲基丙酰胺结构的PDKs抑制剂，它能与PDKs的脂酰胺结合位点结合。相反，化合物Radicicol[18]、PS10[19] 和Ver-246608[20]是ATP竞争性抑制剂，与PDKs的ATP口袋结合。其中，化合物Ver-246608对于PDKs的EC₅₀值为35nM，但是对于癌细胞的增殖抑制活性较低。相应地，化合物1[21]和2[22]是LDHA抑制剂，EC50值分别为0.5和 0.6μM。已证明化合物3在hLDHA上具有较好的酶抑制活性，但该化合物的细胞活性较低。2016年，Genntech报道化合物Gen140[23]能强烈抑制LDHA活性，EC₅₀值为3nm。LDHA与Gen140的共晶体配合物表明，G140与 Asn137、Arg169和His192形成了直接的氢键相互作用，在LDHA催化功能过程中起着至关重要的作用。

考虑到PDKs和LDHA在糖酵解过程中重要的生物学功能，我们认为如果同时抑制这两种酶将能更有效地逆转葡萄糖代谢从细胞质糖酵解到氧化磷酸化，从而导致癌细胞死亡。

发明内容

1.本发明涉及具有式(5)(11)的化合物或其药学上可接受的盐。

其中，

R₁独立选自苯基，嘧啶基、吡啶基、杂环基、烯基、卤素取代的烷基、二苯甲基，其中苯基任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基。

R₂独立选自苯基，吡啶基、二氯乙酰基、呋喃基，其中苯基任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基。

2.本发明优选的化合物或者其药学上可接收的盐，其选自：