[发明专利]一种靶向于丙酮酸脱氢酶激酶和人乳酸脱氢酶A的双靶点抑制剂

权利要求书

1.本发明涉及具有式(5)(11)的化合物或其药学上可接受的盐。

其中，

R₁独立选自苯基，嘧啶基、吡啶基、杂环基、烯基、卤素取代的烷基、二苯甲基，其中苯基任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基。

R₂独立选自苯基，吡啶基、二氯乙酰基、呋喃基，其中苯基任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基。

2.本发明优选的化合物或者其药学上可接收的盐，其选自：

3.本发明的式(5)和(11)的化合物，可以同时抑制丙酮酸脱氢酶激酶和乳酸脱氢酶，可用于但不局限于治疗癌症疾病。

4.本发明提供了一种丙酮酸脱氢酶激酶和乳酸脱氢酶双靶点抑制剂的合成方法，具体的合成路线如下：

合成路线1：

反应条件：

a:溴乙酸乙酯，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，50℃；b:氢氧化锂，甲醇:水＝3:1,25℃；c:2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，25℃。

1).化合物2的合成：将化合物1(1.1g,8.72mmoL)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(2.4g,17.45mmoL),搅拌，然后缓慢滴加溴乙酸乙酯(2.9g,17.45mmoL),将上述混合液置于油浴，温度设定50℃搅拌反应过夜。TLC检测反应完成后，利用旋转蒸发仪除去溶剂，干法拌样利用硅胶柱层析纯化得到化合物2，白色固体。

2).化合物3的合成：将化合物2(1g)置于10mL圆底烧瓶中，加入甲醇3mL,水1mL，室温搅拌反应2小时，TLC检测反应完成后，利用旋转蒸发仪除去溶剂，干燥后得到化合物3。

3).化合物5的合成：将化合物3(0.55mmoL,1.0eq.),HATU(0.61mmoL,1.1eq.),DIPEA(1.1mmoL，2.0eq.)置于5mL二氯甲烷中，在室温下搅拌30分钟，然后将化合物4(0.55mmoL,1.0eq.)加入上述混合液中，继续搅拌2小时。TLC检测反应完成后，用旋转蒸发仪除去溶剂，得到的粗产品经过柱层析硅胶分离纯化后得到化合物5。

合成路线2：

反应条件：

a:二碳酸二叔丁酯，二氯甲烷，25℃；b:四溴化碳，三苯基膦，四氢呋喃；c:碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺；d:三氟乙酸，二氯甲烷，0℃；e:2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU),三乙胺，二氯甲烷。

1).化合物7的合成：二碳酸二叔丁酯(10.9mL,46.09mmoL)溶解于35mL二氯甲烷中，0℃搅拌。将化合物6(5g，38.40mmoL)溶于50mL二氯甲烷中，然后慢慢滴加到上述溶液中，滴加完毕后将反应体系移至室温搅拌反应过夜，经硅胶柱色谱分离得到化合物7。

2).化合物8的合成：化合物7(9.9g,42.9mmoL)溶解于50mL干燥四氢呋喃中，然后加入四溴化碳(15.6g,47.2mmoL),0℃下搅拌。将三苯基膦(12.4g,47,2mmoL)溶于50mL干燥四氢呋喃中，然后慢慢滴加到上述混合溶液中，滴加时间大于2小时，滴加完毕后将反应体系移至室温继续搅拌18小时，经硅胶柱色谱分离后得到化合物8。

3).化合物9的合成：将化合物8(233mg,0.79mmoL)，化合物1(100mg,0.79mmoL)，碳酸钾(219mg,1.59mmoL)加入50mL圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺20mL，室温下搅拌反应过夜，TLC检测反应完成后，用旋转蒸发仪除去溶剂，经硅胶柱层析分离得到化合物9。

4).化合物10的合成：将化合物9(100mg)溶于1mL二氯甲烷中，0℃下搅拌，加入0.5mL三氟乙酸，继续搅拌反应至反应完成，然后利用旋转蒸发仪除去溶剂后得到化合物10。

5).化合物11的合成：将化合物10(0.55mmoL,1.0eq.),HATU(0.61mmoL,1.1eq.),三乙胺(1.1mmoL，2.0eq.)置于5mL二氯甲烷中，在室温下搅拌30分钟，然后将酸(0.55mmoL,1.0eq.)加入上述混合液中，继续搅拌2小时。TLC检测反应完成后，用旋转蒸发仪除去溶剂，得到的粗产品经过柱层析硅胶分离纯化后得到化合物11。