[发明专利]一种依维莫大环内酯水解杂质的制备方法

说明书

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种依维莫大环内酯水解杂质的制备方法。本发明提供的依维莫水解杂质的制备方法包括：将依维莫司即42‑O‑(2‑羟基)乙基雷帕霉素溶于有机溶剂，加入酸或碱，得到开环水解杂质。本发明提供的合成方法路线短，操作简单所得依维莫司杂质收率高，纯度高该杂质化合物可作为依维莫司成品检测标准中的杂质对照。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种依维莫大环内酯水解杂质的制备方法。

背景技术

依维莫司(Everolimus)是诺华(Novartis)公司研发的新一代的大环内酯类免疫抑制剂及抗肿瘤药物，其由雷帕霉素的42-OH衍生为42-O-(2-羟乙基)而成，故依维莫司又称42-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素。主要适用于舒尼替尼(sunitinib)或索拉非尼(sorafenib)治疗失败后晚期肾癌细胞癌患者的治疗，结构式如下：

美国专利US5665772最早报道了依维莫司及其合成工艺。该方法以雷帕霉素为原料经两步反应得到依维莫司：先将雷帕霉素与三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯在甲苯中且在2,6-二甲基吡啶存在下反应得到中间体，再脱保护基到目标产物。但是该方法中第一步反应收率仅有5～15％，大部分原料未转化；第二步反应又极易产生降解产物及异构化，所得产物纯度较低，并不适合于放大生产。

中国专利申请CN105254646、CN1038448849、CN1402731及国际申请WO0123395等进一步优化依维莫司合成工艺，结合已有的相关专利文献，比较好的合成路线主要是以31位单保护西罗莫司在碱性条件下与单保护的乙二醇单三氟甲磺酸酯反应合成中间体，再酸性条件下脱保护从而得到依维莫司：

但按照此工艺方法，发现有大量大环内脂脱水开环的降解杂质产生：

药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量，对于药物研发人员来说，开发高效的杂质合成路线定向合成工艺中所产生的杂质，以便获得杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展(如，杂质HPLC定位、杂质含量测定等)也是十分重要的工作。

目前对于依维莫司该脱水杂质的制备方法未见文献报道，文献Studies on thechemistry of rapamycin:Novel transforma-tionnsunder Lewis-Acid Catalysis[J].Tetrahedron Letters,1993,34,6:991-994.中有报道西罗莫司开环水解产物的有关合成方法，是以西罗莫司为原料，溶于四氢呋喃中降温至-10℃～0℃，加入DBU后搅拌反应，再用酸处理反应液制备纯化得到目标产物。但按照其报道的方法在制备依维莫司开环杂质时得到45％分子量为591.34的化合物，经分析判断，在DBU作用脱水完全得如下结构杂质化合物：

因此，为依维莫司开环脱水杂质探究一条操作简单、高效、低成本、高质量的合成工艺是目前需要解决的问题。

发明内容

为优化依维莫司合成工艺，明确依维莫司合成过程中生成的杂质及质量研究，本发明涉及了一种依维莫司开环脱水杂质及其制备方法，该方法反应条件温和、路线短、操作简单，可以高收率、高纯度、定向的合成目标杂质化合物，该杂质化合物可作为依维莫司检测标准中的杂质对照品，用于依维莫司生产过程中的杂质定性及定量分析的质量控制环节。

本发明具体通过如下技术方案实现：

一种依维莫司开环水解杂质的制备方法，包括如下步骤：室温下，将依维莫司即42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素溶于有机溶剂，加入催化剂，得到目标化合物。