[发明专利]一种阿扎胞苷晶型D

说明书

本发明属于晶型药物分子技术领域，具体提供了一种阿扎胞苷晶型D，本发明制备的阿扎胞苷晶型D使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.51±0.2°，11.32±0.2°，12.45±0.2°，22.21±0.2°，28.77±0.2°有特征峰，本发明制备的阿扎胞苷晶型D收率大于90％，纯度高于99.82％；且本发明制备的阿扎胞苷晶型D相对于现有晶型，在不同溶解介质中均具有较高的溶解度，本发明制备工艺简单适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及晶型药物分子技术领域，具体涉及一种阿扎胞苷晶型。

背景技术

近些年研究发现，药物晶型不同，其理化性质(密度、硬度、溶解度、稳定性、光学性及电学性等)、溶出速率、生物效应等均能发生变化，因此研究药物晶型在医药学上具有重要实用价值。晶型药物分子包括药物分子的多晶型、水合物、溶剂化物和盐类等，通过药物结晶的途径，不仅可以明确晶型药物分子的晶体学参数，而且可以确定晶型中溶剂分子的种类和个数(如：结晶水分子)，对于理解和掌握药物分子的空间排布及理化性质具有非常重要的作用。

阿扎胞苷为白色或类白色粉末，其化学名称为4-氨基-1-(β-D-呋喃核糖基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，分子式为C₈H₁₂N₄O₅，分子量为244.2，CAS号为320-67-2，结构如下所示：

阿扎胞苷(Azacitidine)，化学名称为1-(β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮，是美国Pharmion公司研发的DNA甲基转移酶抑制剂，2004年7月首次在美国上市，商品名维达扎(Vidaza)。其作用机制是阿扎胞苷经磷酸化后结合到DNA分子上，DNA甲基转移酶与阿扎胞苷发生甲基化反应，形成共价结合产物，DNA甲基转移酶的活性被抑制并发生降解，引起肿瘤组织中DNA甲基化水平降低，高甲基化抑癌基因去甲基化，使基因恢复表达从而抑制肿瘤细胞。临床主要用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)、急性非淋巴细胞性白血病，也可用于治疗乳腺癌、黑色素瘤和肠癌等。

专利WO2004082619公开了阿扎胞苷8种晶型，分别是晶型I～VIII，其中最适合作为原料药的晶型为晶型I，并且专利WO2004082822公开了阿扎胞苷晶型I的制备方法，即采用偶极非质子溶剂DMSO、DMF、NMIP等作为良溶剂，溶解阿扎胞苷，加入反溶剂改变溶液的极性，促使阿扎胞苷晶体析出。由于阿扎胞苷存在多种晶型，为了更稳定地制备阿扎胞苷晶型I，专利文献US2004186284改进了阿扎胞苷晶型I的制备方法，该方法为在优选极性非质子性溶剂的主要溶剂和优选C_2-5醇或脂肪酮或烷基的共溶剂中重结晶。然而US2004186284的改进方法还存在一些问题，例如杂质控制不理想、溶剂残留高。专利CN103450303A公开了阿扎胞苷晶型A和晶型B的制备方法。

这些阿扎胞苷晶型仅有X-射线粉末衍射数据或仅是简单的DSC表征，没有明确的晶体学主要参数及确切的原子空间位置，因此，对于理解和掌握药物分子的空间排布及理化性质带来了相当的难度。已知的阿扎胞苷晶型，在纯度、溶解度等方面不能很好的满足药物制剂要求，因此需要开发更多的晶型，一方面为药物应用提供更多的阿扎胞苷晶型，另一方面，也要开发更适合工业化生产的，经济效益高的阿扎胞苷晶型。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的第一个目的是提供了一种阿扎胞苷晶型D，其具有明确的晶型及甲醇个数，确切的晶体学主要参数及原子空间位置；本发明的另一目的是提供了该阿扎胞苷晶型D的制备方法。

本发明具体技术方案如下：

一种阿扎胞苷晶型D，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.51±0.2°，11.32±0.2°，12.45±0.2°，22.21±0.2°，28.77±0.2°有特征峰。