[发明专利]PF-06651600 DL-酒石酸盐，晶型及其制备方法

说明书

本发明提供了PF‑06651600 DL‑酒石酸盐，晶型及其制备方法。具体的，本发明涉及PF‑06651600 DL‑酒石酸盐的晶型及其制备方法，所得到的PF‑06651600 DL‑酒石酸盐及其晶型具有很好的稳定性、水溶性、不易吸湿性，便于储存和运输，为提高PF‑06651600成药性并具有更好的储存稳定性提供了可能。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体而言涉及PF-06651600 DL-酒石酸盐，晶型及其制备方法。

背景技术

PF-06651600，结构式见式(Ⅱ)，是辉瑞公司研究开发的一个高选择性的口服生物利用Janus激酶3(JAK3)抑制剂，代表一种潜在的免疫调节治疗。由于其良好的疗效、安全性和ADME特性，这种JAK3特异性共价抑制剂已被用于斑秃、类风湿关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗。2018年9月5日，在一项二期研究的积极结果的支持下，FDA授予PF-06651600治疗斑秃的“突破疗法”。

近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药的。成盐可改善药物某些不理想的物理化学或者生物药学性质，如改变药物的溶解度或溶出度、降低引湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性等，选择合适的盐型用于药物开发十分有必要。同时，一种盐可能存在多晶型。不同晶型具有不同的熔点、溶解度、溶出性能、化学稳定性、机械稳定性等，这些物理化学性能有时直接影响药物的有效性和加工性能。因此，药物研发中进行全面系统的盐型筛选和晶型筛选，选择最适合开发的盐型及其晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。

专利WO2015083028A1中公开了PF-06651600及其衍生物，对于其盐及其晶型未见报道。

Org.Process Res.Dev.2019,23,1872-1880：Process Development and ScaleUp of a Selective JAK3Covalent Inhibitor PF-06651600，专利WO2020084435A1均报道了PF-06651600游离碱由于稳定性差，溶解度差的原因不适合成药。

Org.Process Res.Dev.2019,23,1872-1880：Process Development and ScaleUp of a Selective JAK3Covalent Inhibitor PF-06651600，报道了PF-06651600对甲苯磺酸盐的加速稳定性试验考察(相对湿度70％～75％放置7天)，但没有披露具体的数据。

专利WO2020084435A1报道了PF-06651600丙二酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐，详细报道了对甲苯磺酸盐晶型的数据以及相对于丙二酸盐、磷酸盐的稳定性的数据比较(相对湿度70％～75％放置7天)，对于丙二酸盐、磷酸盐只报道了制备方法以及稳定性的数据比较(相对湿度70％～75％放置7天)，晶型表征以及其他的理化性质未见报道。

目前PF-06651600在美国，中国进行临床试验的都是片剂。药物的盐型及其晶型理化性质对于固体制剂尤其是片剂的影响最大。

基于上述背景，筛选更多具有优良性质的PF-06651600的盐型及其晶型，对于该化合物的成药性及其工业化生产具有重要意义。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供稳定性好，水溶性高，溶出度高的PF-06651600DL-酒石酸盐及其晶型。

本发明一方面提供了一种化合物(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(PF-06651600)与DL-酒石酸形成的如式(Ⅰ)所示的盐，