[发明专利]一种R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸的制备方法

说明书

本发明提供一种R‑N‑Boc‑3‑吡咯烷乙酸的制备方法，所述制备方法以N‑Boc‑3‑吡咯烷酮和三甲基膦酰基乙酸酯为原料，经wittig反应、不对称还原氢化反应和水解反应得到所述R‑N‑Boc‑3‑吡咯烷乙酸。所述制备方法从价格低廉的混旋体N‑Boc‑3‑吡咯烷酮出发，反应条件温和，无需使用危险性物料，且反应步骤较少，过程简单，最终能够得到单一的具有目标手性结构的产物R‑N‑Boc‑3‑吡咯烷乙酸，且产物纯度较高，其光学活性ee值＞99％，得率也较高，有利于工业化放大生产。

技术领域

本发明属于精细化工领域，涉及一种R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸的制备方法。

背景技术

R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸(R-N-叔丁氧羰基-3-四氢吡咯乙酸)是一种重要的医药合成中间体。其已知的合成路线从R-N-Boc-3-羟基吡咯烷出发，经过甲烷磺酰化、亲核取代、水解和脱羧四步反应后得到R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸，具体反应路线如下所示：

然而，该合成方法采用了较昂贵的起始原料，第一步中使用了甲烷磺酰氯，而甲烷磺酰氯为高毒试剂；第二步中使用了大过量的丙酸二乙酯，其使用量为其实原料的4个当量，否则反应不能完全发生；同时大过量的丙酸二乙酯导致第三步水解步骤中也必须使用大过量强碱(16当量的氢氧化钾)，而后，大过量强碱又需要用到大量的酸来进行中和至酸性，导致产生大量的废水废酸。该合成路线污染较大，不适合工业放大。

因此，开发一种原料易得、工艺路线简单且安全性较高的工艺合成路线，实现R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸的工业化生产，是本领域亟待解决的问题。

发明内容

鉴于现有技术中存在的问题，本发明提供一种R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸的制备方法，所述制备方法所用的原料廉价易得，制备过程简单，总收率较高，易于工业化生产。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供一种R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸的制备方法，所述制备方法以N-Boc-3-吡咯烷酮和三甲基膦酰基乙酸酯为原料，经wittig反应、不对称还原氢化反应和水解反应得到所述R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸。

本发明中，所述制备方法从比较便宜的混旋体的N-Boc-3-吡咯烷酮出发，先与三甲基膦酰基乙酸酯发生wittig反应，将醛直接转化成烯烃，并引入新的碳原子，再经过不对称还原氢化反应，该步骤不仅通过催化加氢使碳碳双键变成碳碳单键，还实现了不对称还原，得到单一手性的R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸甲酯，最终通过简单地水解步骤得到R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸，反应条件温和，过程简单，总收率较高，易于工业化生产。

作为本发明优选的技术方案，所述制备方法包括如下步骤：

(1)N-Boc-3-吡咯烷酮和三甲基膦酰基乙酸酯在碱性试剂存在下经wittig反应得到式I所示化合物，反应过程如下：

(2)式I所示化合物在L-脯氨酸和还原剂作用下发生不对称还原氢化反应，得到R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸甲酯，反应过程如下：

(3)所述R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸甲酯在碱性试剂存在下发生水解反应后得到R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸。

总反应过程可以由如下反应式所示：

作为本发明优选的技术方案，步骤(1)所述N-Boc-3-吡咯烷酮和三甲基膦酰基乙酸酯的摩尔比为1:(1～1.2)，例如可以是1:1、1:1.05、1:1.08、1:1.1、1:1.12、1:1.14、1:1.15、1:1.18或1:1.2等。