[发明专利]一种2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的制备方法

说明书

本发明提供了一种2,6‑二甲基哌嗪二盐酸盐的制备方法，所述制备方法以N‑Boc‑丙氨酰胺和环氧丙烷为原料，经过开环反应、基团保护反应、环化反应和还原反应后得到2,6‑二甲基哌嗪二盐酸盐。所述制备方法以L‑N‑Boc‑丙氨酰胺和R‑环氧丙烷为原料时，制备得到(2S,6S)‑2,6‑二甲基哌嗪二盐酸盐，以D‑N‑Boc‑丙氨酰胺和S‑环氧丙烷为原料时，制备得到(2R,6R)‑2,6‑二甲基哌嗪二盐酸盐。本发明提供的制备方法合成路线较短，且反应条件温和，适合工业化生产和应用。

技术领域

本发明属于精细化工领域，具体涉及一种2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的制备方法，尤其涉及一种(2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐和(2R,6R)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的制备方法。

背景技术

2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐是一种重要的医药化工中间体，常用来作为原料合成抗菌素、安定镇静药和驱虫药等药物，还可以用于制造染料助剂、表面活性剂等。

随着核磁共振技术的进步和发展，人们对2,6-二甲基哌嗪中2个甲基的立体取向和不对称合成进行了进一步的研究和认识。2,6-二甲基哌嗪有顺式和反式两种结构，其反式结构又包括(2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪和(2R,6R)-2,6-二甲基哌嗪。

因此，尽管目前合成2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的方法比较多，但是这些合成方法不是操作过程复杂难以工业化，就是所得产品的质量达不到纯度要求。例如，WO2004024720公开了一种2,6-二甲基哌嗪盐酸盐的合成方法，具体步骤如下所示：

该反应路线总共需要八步反应，路线较长，影响收率，且大部分步骤结束之后都需要使用柱层析来纯化，不适合放大生产。另一种合成路线如下所示：

该合成路线总共七步，路线也较长，影响产品收率，另外起始原料非常昂贵，加之中间第四步使用mitsunobu反应，生成大量的三苯氧磷，后护理非常麻烦，需要几次柱层析才能纯化，不适合放大生产。

因此，提供一种步骤较少、合成路线较短，操作简便、收率高且能够得到所需要的立体结构，同时还有利于大规模生产的制备方法，对于2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的合成及应用具有重要的意义。

发明内容

鉴于现有技术中存在的问题，本发明提供一种2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的制备方法，所述制备方法合成路线较短，步骤较少，适合放大生产。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的制备方法，包括(2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐和(2R,6R)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐，所述制备方法以N-Boc-丙氨酰胺和环氧丙烷为原料，经过开环反应、基团保护反应、环化反应和还原反应后得到2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐。

所述制备方法以L-N-Boc-丙氨酰胺和R-环氧丙烷为原料时，得到(2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐；以D-N-Boc-丙氨酰胺和S-环氧丙烷为原料时，得到(2R,6R)-2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐。

作为本发明优选的技术方案，所述开环反应为N-Boc-丙氨酰胺和环氧丙烷在碱性试剂存在下反应得到式I所示化合物，反应式如下：

优选地，所述N-Boc-丙氨酰胺和环氧丙烷的摩尔比为1:(1～1.2)，例如可以是1:1、1:1.02、1:1.05、1:1.08、1:1.1、1:1.12、1:1.15、1:1.18或1:2等。