[发明专利]一种两亲性PN=PS型含磷树冠大分子纳米胶束的制备方法及其药物载体应用

说明书

本发明涉及一种两亲性PN＝PS型含磷树冠大分子纳米胶束的制备方法及其药物载体应用，所述将得到的两亲性含磷树冠大分子可在水中自组装为纳米胶束，其内部的疏水空腔能够包埋疏水药物形成稳定的复合物。本发明的方法简单，反应可控性强，易于操作分离，成本低廉，终产物分子量均一，原料来源商品化，具有良好的发展前景。

技术领域

本发明属于药物载体材料及其制备和应用领域，特别涉及一种两亲性PN＝PS型含磷树冠大分子纳米胶束的制备方法及其药物载体应用。

背景技术

化疗是目前临床上用于癌症治疗的手段之一。化疗药物能有效抑制肿瘤细胞的生长和转移，可以显著提高癌症病患的存活率。同时，化疗药物的缺陷也是明显的，一方面其毒副作用对患者健康的器官和组织造成了很大的损伤；另一方面由于给药效率低使得药量摄入过高，加剧了药物的毒副作用。因此构建有效安全的化疗药物载体，越来越受到研究人员关注。在药物载体系统中，主要有物理包裹和化学键合两种方式负载化疗药物。其中，化学键合虽然使得纳米载体与药物复合材料稳定存在，但也使得药物的释放变得困难。而物理包裹包括吸附、静电作用和疏水作用，药物上载量大且易于响应肿瘤微环境，因此是更为合适的纳米载药平台选择。

对于化疗药物载体，传统聚酰胺型树状大分子(PAMAM)是目前研究最深入的树状大分子之一，它独特的高度支化三维立体结构令其成为一种新型的高分子载体被广泛应用于纳米载药平台。同时，有报道指出PAMAM型树冠大分子纳米胶束可用于负载疏水药物DOX且具有较高的包封率(65％)和上载率(42％)(Wei,T.Peng,L.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U. S.A.2015,112,NO.10,2978-2983)。然而，PAMAM的缺枝结构及分子量不均一的缺陷限制了其在纳米医药方面的临床应用。作为树状大分子家族成员的含磷树状大分子(Phosphorous dendrimers)由于其分子量分布均一，骨架结构精准和表面易功能化的特点而受到了研究者的广泛关注。随着纳米技术和纳米医学的不断发展，含磷树状大分子已广泛的应用于催化、材料、生物等领域。但由于含磷树状大分子的刚性分子结构，很难作为药物载体构建纳米载药体系。然而，作为含磷树状大分子家族重要成员的两亲性含磷树冠大分子却鲜为人知，其用作化疗药物载体的研究就更未见报道。两亲性含磷树冠大分子是一种具有疏水部分和亲水端基部分的树冠大分子，其在水溶液中能够形成尺寸均一的纳米胶束。该纳米胶束内部具有疏水空腔可用于负载疏水性药物，其包封率和上载率(详见具体实施部分内容)高于PAMAM 型树冠大分子。

检索国内外文献尚没有发现关于两亲性PN＝PS型含磷树冠大分子纳米胶束的制备及其作为化疗药物载体用于药物传递的研究。

现有(专利申请号：CN 110294777 A)公开的一种含磷树冠大分子基杂化纳米材料及其制备方法和应用，该两亲性含磷树冠大分子的CMC值为151μM。众所周知，临界胶束浓度(CMC)是胶束的重要指标之一，低CMC值的胶束更容易成型且具有更高的应用价值。因此，我们重新设计构建了PN＝PS型两亲性含磷树冠大分子。该PN＝PS型含磷树冠大分子表面具有更多的亲水基团(单个分子表面多达40个)以及更多的刚性结构(PN＝PS结构)。经荧光探针法检测，该含磷树冠大分子的CMC值仅为27μM。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种两亲性PN＝PS型含磷树冠大分子纳米胶束的制备方法及其药物载体应用，该设计思路制备的PN＝PS型两亲性含磷树冠大分子的CMC值仅为27μM。

本发明的一种如结构式所示的两亲性PN＝PS型含磷树冠大分子，

本发明的一种两亲性PN＝PS型含磷树冠大分子材料的制备方法，包括：

(1)将酰胺溶于溶剂中，加入无水碳酸铯，冰浴，逐滴加入修饰有五个对羟基苯甲醛的环三磷腈AB₅的溶液，反应，纯化，真空干燥，得到第0.5代的含磷树冠大分子C17G0.5；