[发明专利]乌美溴铵中间体的制备方法

说明书

本发明涉及乌美溴铵中间体的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将式I化合物经环合反应，再与盐酸成盐制得式II‑1化合物；将所得式II‑1化合物经加成反应制得乌美溴铵中间体III。本发明的乌美溴铵中间体的制备方法具有收率高、纯度高、易精制且操作简便，适合于工业化。

技术领域

本发明具体涉及乌美溴铵中间体的制备方法。

背景技术

长效抗胆碱能药物乌美溴铵(Umeclidinium Bromide) ，其1-[2-(苯基甲氧基)乙基]-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮鎓双环[2,2,2]辛烷, 溴，分子式：C₂₉H₃₄NO₂.Br，分子量：508.5，由葛兰素史克公司研发，适应症为成年慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的治疗，实现单日用药一次，结构式如下：

现有技术中公开了乌美溴铵的合成工艺，如专利CN201380043392和CN201010558078公开了以1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯或其盐为原料，经环合、加成和季铵化反应制备乌美溴铵，反应路线如下：

其中中间体III是经环合和加成反应一锅法制备，两步反应收率低，式III粗品纯度较差，且含有较多的式IV和式V化合物，精制纯化困难，增加了原料药的杂质风险。

中间体式II游离碱为油状物，暂无文献报道其精制和分离方法。

为更好的满足制药需要，开发低成本、高收率和高质量的原料药制备工艺具有较高的商业实用价值，也更符合绿色化学的要求。本发明的制备工艺解决了中间体II的分离精制，可使环合和加成反应的收率达到75%，中间体III纯度达到99.5%，单杂含量降至0.1%以下，而且结晶工艺稳定，适合于工业化生产，以克服现有技术上的诸多缺陷，保证了原料药的成本和质量。

发明内容

本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中乌美溴铵中间体III的制备方法成本高、收率低和纯度低的缺陷，而提供了一种新的乌美溴铵中间体III的制备方法。本发明的乌美溴铵中间体的制备工艺操作简便、收率高、成本低、质量高、适合于工业化生产，保障了原料药的成本和质量。

本发明提供了乌美溴铵中间体III的制备方法，包括如下步骤：

(a) 将式I化合物在碱性条件经环合反应，再与盐酸在溶剂中成盐制得式II化合物

式II化合物中HX为盐酸；

Base为二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基钾。

本发明所述的乌美溴铵中间体的制备方法中，步骤(a)中所述的溶剂能够溶解所述式II游离碱和所述盐酸；所述的溶剂包括C_1-6烷基醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；更优选溶剂为异丙醇、乙醇、四氢呋喃和/或乙酸乙酯。所述的酸的用量包括1～10倍摩尔当量(相对式I化合物)。步骤(a)中成盐反应温度为0℃～100℃。所述的环合反应中Base的用量包括1～8倍摩尔当量(相对式I化合物)；反应温度为-20℃～80℃。

将所得式II化合物经加成反应，制得乌美溴铵中间体III。

本发明所述的乌美溴铵中间体的制备方法中，步骤(b)包括如下步骤：用碱中和游离，将盐化合物II转化为游离碱，再经加成反应，制得中间体III或直接经加成反应，制得中间体III。步骤(b)中所述的加成反应中苯基锂的用量包括2～8倍摩尔当量(相对式II化合物)；反应温度为-20℃～60℃。