[发明专利]乌美溴铵中间体的制备方法有效
| 申请号： | 202010526734.9 | 申请日： | 2020-06-11 |
| 公开（公告）号： | CN112645945B | 公开（公告）日： | 2022-03-11 |
| 发明（设计）人： | 黄才古;孙辉 | 申请（专利权）人： | 上海谷森医药有限公司 |
| 主分类号： | C07D453/02 | 分类号： | C07D453/02 |
| 代理公司： | 广州市诺丰知识产权代理事务所(普通合伙) 44714 | 代理人： | 任毅;黄国亮 |
| 地址： | 200241 上海市闵行*** | 国省代码： | 上海;31 |
| 权利要求书： | 查看更多 | 说明书： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 乌美溴铵 中间体 制备 方法 | ||
1.一种合成乌美溴铵中间体III的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（一）1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯盐酸盐的制备
向500mL反应瓶中加入纯度为98.2%的1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯10.0g和甲苯100ml，搅拌溶解，冷却至-20℃，缓慢滴加0.5M KHMDS甲苯溶液364ml ，滴毕，-20℃下搅拌4小时，TLC检测反应完全；在0℃下，依次滴加乙醇10.0g和乙酸15.0g，在40℃下搅拌1小时，缓慢滴加25%碳酸钾溶液150g，搅拌15分钟，静置分层，水相用甲苯50ml萃取2次，合并有机相，用水洗1次，在减压下将有机相浓缩，得1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯粗品淡黄色油状物；
室温下，向上述粗品中加入乙醇80mL，搅拌溶清，在80℃下，加入2M HCl乙醇溶液23ml，搅拌溶解后，在室温下搅拌4小时，过滤，用乙醇洗涤，60℃烘干8小时，得白色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯盐酸盐8.2g，即中间体II；
（二）1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇的制备
室温下，向反应瓶中加入中间体II 8.0g、甲苯120ml，加入80mL 2M NaOH水溶液，搅拌10分钟；静置分层，水相用甲苯萃取1次，合并有机相，用水洗涤1次，有机相经减压浓缩，得淡黄色油状物，为中间体II游离碱；
向500mL反应瓶中加入上述中间体II游离碱和甲苯120ml，搅拌溶解，冷却至-20℃，缓慢滴加苯基锂的1.9M正丁醚溶液42ml，滴毕，在-20℃下搅拌2小时，TLC检测反应完全；在0℃下，依次滴加水25ml和正丁醇17ml，在75℃下搅拌1小时，静置分层，有机相用水洗涤2次，在减压下，将有机相浓缩至50ml，室温下搅拌12小时，过滤，用甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇9.7g，即中间体III。
2.一种合成乌美溴铵中间体III的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（一）1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯盐酸盐的制备
向500mL反应瓶中加入纯度为98.2%的1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯10g和100ml甲苯，搅拌溶解，在40℃下，缓慢滴加0.5M KHMDS甲苯溶液110ml，滴毕，40℃下搅拌4小时，TLC检测反应完全；在0℃下，依次滴加乙醇10.0g和乙酸15.0g，在40℃下搅拌1小时，缓慢滴加25%碳酸钾溶液150g，搅拌15分钟，静置分层，水相用甲苯(50ml)萃取2次，合并有机相，用水洗1次，在减压下将有机相浓缩，得1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯粗品淡黄色油状物；
室温下，向上述粗品中加入四氢呋喃40mL，搅拌溶清，在0℃下，加入2M HCl四氢呋喃溶液91mL，搅拌溶解后，在0℃下搅拌4小时，过滤，用四氢呋喃洗涤，60℃烘干8小时，得自色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯盐酸盐8.5g，即中间体II；
（二）1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇的制备
室温下，向反应瓶中加入上述中间体II 8.0g、甲苯120ml，加入80mL 2M的NaOH水溶液，搅拌10分钟；静置分层，水相用甲苯萃取1次，合并有机相，用水洗涤1次，有机相经减压浓缩，得淡黄色油状物，为中间体II游离碱；
向500mL反应瓶中加入上述中间体II游离碱和甲苯120ml，搅拌溶解，在25℃下，缓慢滴加1.9M的苯基锂的正丁醚溶液76ml，滴毕，在25℃下搅拌2小时，TLC检测反应完全；在0℃下，依次滴加水25ml和正丁醇17ml，在75℃下搅拌1小时，静置分层，有机相用水洗涤2次，在减压下，将有机相浓缩至50ml，室温下搅拌12小时，过滤，用甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇9.4g，即中间体III。
3.一种合成乌美溴铵中间体III的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（一）1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯盐酸盐的制备
向500mL反应瓶中加入纯度为98.2%的1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯10.0g和甲苯100ml，搅拌溶解，在25℃下，缓慢滴加2.0M的LDA四氢呋喃溶液45ml，滴毕，25℃下搅拌4小时，TLC检测反应完全；在0℃下，依次滴加乙醇10.0g和乙酸15.0g，在40℃下搅拌1小时，缓慢滴加25%碳酸钾溶液150g，搅拌15分钟，静置分层，水相用甲苯50ml萃取2次，合并有机相，用水洗1次，在减压下将有机相浓缩，得1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯粗品淡黄色油状物；
室温下，向上述粗品中加入乙酸乙酯40mL，搅拌溶清，再60℃下，加入2M HCl乙酸乙酯溶液45ml，搅拌溶解后，在60℃下搅拌4小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤，60℃烘干8小时，得白色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯盐酸盐7.9g，即中间体II；
（二）1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇的制备
向500mL反应瓶中加入上述中间体II 8.0g和甲苯120ml，在搅拌下，于0℃，缓慢滴加1.9M苯基锂的正丁醚溶液114ml，滴毕，在0℃下搅拌2小时，TLC检测反应完全；在0℃下，依次滴加水25ml和正丁醇17ml，在75℃下搅拌1小时，静置分层，有机相用水洗涤2次，在减压下，将有机相浓缩至50ml，室温下搅拌12小时，过滤，用甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇9.7g，即中间体III。
该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息，商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于上海谷森医药有限公司，未经上海谷森医药有限公司许可，擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作，请联系【客服】
本文链接：http://www.vipzhuanli.com/pat/books/202010526734.9/1.html，转载请声明来源钻瓜专利网。
