[发明专利]一种高纯度奥利司他中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度奥利司他中间体的制备方法，通过改进反应体系中的反应参数、试剂，并经萃取、结晶、溶解、重结晶的纯化步骤，提高了奥利司他中间体的收率，节约了成本，减少了环境污染，特别适用于工业化生产和商业应用。

技术领域

本发明属于药物合成领域，特别是涉及一种高纯度奥利司他中间体 的制备方法。

背景技术

奥利司他(0rlistat)，化学名为(S)-2-甲酰胺基-4-甲基戊酸酯(S) -1-[[(2S,3S)-3-己基-4-氧-2-氧杂环丁烷基]-甲基]-十二烷基酯。奥利司他 是罗氏公司最早开发的新型减肥药物，是一种胃肠道脂酶抑制剂，能竞 争性抑制约1/3摄入脂肪的吸收，除了使体重减轻外，还能降血脂。奥 利司他分子式为：C29H53NO5，分子量为：495.7348，结构式如下：

目前虽有现有的制备方法可以制备该化合物，但后处理时溶剂回收 困难，且产物杂质多，导致收率低，不利于工业化生产。因此，改进优 化该制备工艺已成为目前本领域急需解决的技术问题。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种高纯度奥利司他中间体的 制备方法，能够提高实际生产中产物纯度和回收率、降低成本、使制备 过程更经济环保、适合工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明特采用以下技术方案：

一种高纯度奥利司他中间体的制备方法，其特征在于，包括以下内 容：

(1)将化合物Ⅰ、化合物Ⅱ，化合物Ⅲ、溶剂混合反应后，减压 蒸馏移除溶剂；

(2)向步骤(1)剩余的反应体系中加入极性溶剂和非极性溶剂的 混合溶剂萃取，洗涤有机相，常压蒸馏出非极性溶剂；

(3)减压蒸馏，冷却馏出物得化合物Ⅳ，将化合物IV与化合物Ⅴ、 氯化亚铜、硼氢化钠混合，在氮气气氛中反应；降温，用庚烷萃取，回 收萃取物化合物Ⅴ；

(4)洗涤萃取得到的有机相，减压蒸馏出庚烷，降温，加入极性 萃取溶剂和非极性萃取溶剂的混合溶剂萃取得液体化合物Ⅵ；

(5)将步骤(4)所得化合物Ⅵ结晶后再用中等极性溶剂和非极性 溶剂的混合溶剂一起溶解、过滤、重结晶，即得高纯度化合物Ⅵ；

其中，化合物Ⅰ是R-3-羟基十四烷酸甲酯；

化合物Ⅱ是N,N-二乙基乙胺；

化合物Ⅲ是叔丁基二甲基氯化硅；

化合物Ⅴ是1，2-二甲氧基乙烷；

化合物Ⅳ结构式为：化合物Ⅵ结构式为：

进一步地，所述内容(1)中的反应时间为15.5-16.5h。

进一步地，所述内容(1)与(3)中的减压蒸馏的真空度均为 -0.090～-0.098MPa；所述内容(4)中的减压蒸馏的真空度为-0.108～-0.305 MPa。

进一步地，所述内容(2)中的极性溶剂为稀盐酸、稀醋酸、草酸 的一种或几种；非极性溶剂为石油醚、庚烷、戊烷、四氯化碳的一种或 几种。

更进一步地，所述极性溶剂与非极性溶剂的体积比为1:10-1:15。

进一步地，所述化合物Ⅰ：化合物Ⅱ：化合物Ⅲ：化合物Ⅴ为 10:2-2.5:3-3.8:2-2.5；所述化合物Ⅴ：氯化亚铜：硼氢化钠为 1:0.2-0.4:1-1.2。进一步地，所述内容(3)中的冷却温度为10-20℃。