[发明专利]BCS IV类药物前药及其制备和应用

说明书

本发明涉及一种BCS IV类药物前药及其制备和应用，具体涉及包括靶向肠道MCT 1载体蛋白的BCS IV类药物前药及含有该前药的药物组合物及其制备方法。该纳米粒基于纳米化与肠道转运体靶向前药的“增溶‑促渗”串联策略能够明显改善BCS IV类药物溶解性和成药性，用于口服给药。属于医药技术领域。本发明提供通式(I)所示化合物、几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物：其中，X和Drug如权利要求和说明书所述。本发明基于肠道MCT 1转运体在全肠段表达的特征，设计以MCT 1为载体的口服前药，以提高透膜性差的药物的肠细胞摄取和转运。本发明的以高分子材料为稳定剂的药物组合物体外溶出度高，可进一步解决难溶性前药的口服吸收问题。

技术领域

本发明涉及一种BCS IV类药物前药及其制备和应用，具体涉及包括靶向肠道MCT1载体蛋白的BCS IV类药物前药及含有该前药的药物组合物及其制备方法。该纳米粒基于纳米化与肠道转运体靶向前药的“增溶-促渗”串联策略能够明显改善BCS IV类药物溶解性和成药性，用于口服给药。属于医药技术领域。

背景技术

根据BCS理论，溶解性和透膜性是药物口服递送的关键因素。BCS IV类药物由于溶解性和透膜性都较差，导致口服生物利用度不理想。纳米化技术是一种常用的改善难溶性药物溶解性或溶出行为的药剂学手段。该技术采用“自上而下法”或“自下而上法”，将原料药的粒径由微米级降低至纳米级，增大药物的比表面积，进而改善药物的溶解性或溶出行为(Springer International Publishing,Cham，2014，pp.323-341)。

但纳米技术无法解决药物透膜性差的问题，因此仅靠纳米化不能有效改善BCS IV类药物的口服吸收。而肠道转运体靶向前药策略可以提高药物的透膜性(AAPS PharmSci，2000，2(1):48-58)：该策略将肠道内流型转运体的底物共价连接在透膜性差的药物分子上，形成前药。该前药能够被特定的肠道转运体识别，由肠道转运体介导口服吸收，提高生物利用度。人体肠细胞上分布着丰富的潜在药物转运体，如寡肽转运体(oligopeptidetransporter，PEPT)、氨基酸转运体(L-amino acid transporter，LAT)和单羧酸转运体(monocarboxylate transporter，MCT)等。其中，MCT是机体内的一种重要的吸收型转运体，主要转运生物有机体在代谢过程中所产生的只含有一个羧基的小分子代谢产物和其他短链脂肪酸。MCT的各种亚型中，MCT 1的研究最为透彻。免疫组化研究表明，MCT 1在全肠段均有表达(Journal of pharmacobio-dynamics，1991，14(9):501-508)。一些药物的设计与改造充分利用了MCT 1转运体良好的转运能力：如加巴喷丁经结构改造，制备成氨基甲酸酯前药，该前药经由MCT1吸收，避免了转运体饱和和吸收窗窄的限制，口服生物利用度大幅提高(British journal of clinical pharmacology,2010,69(5):498-507)。由此可见，全肠道分布的高容量MCT 1转运体介导的口服前药设计具有广阔的应用前景。

药物的口服递送需面临系列生理屏障，如pH梯度变化的胃肠液、肠道非搅动水层、肠上皮细胞层等，进而相继出现动态溶解/析出、阻滞在非搅动水层、透膜性差等问题，使药物的吸收受限。单一的药物递送策略难以应对复杂的生理屏障。因此，合理运用复合药物递送系统，提供一种适用性广，能同时解决BCS IV类药物低溶出速率问题和低透膜性问题的方案对BCS IV类药物的开发具有重要意义。

发明内容

为克服现有技术的缺陷，本发明主要解决了三个主要问题：其一，提出一种适用性广泛的改善BCS IV类药物低透膜性的分子结构；其二，提出了一种包括所述分子结构和稳定剂的药物组合物及其制备方法，该药物组合物载药量高，操作简便易行，可以用于工业化生产；其三，提供所述药物组合物在改善BCS IV类药物口服吸收中的应用。