[发明专利]一种雷公藤红素衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于医药领域，公开了一种雷公藤红素衍生物及其制备方法与应用。所述雷公藤红素衍生物，在雷公藤红素的29位羧酸上通过酰胺键的形成与二肽进行偶联，所述二肽的羧基与叔丁基相连。所述雷公藤红素衍生物可以降低雷公藤红素的细胞毒性、提高稳定性，并增强对肿瘤细胞的选择性，从而提高其作为抗癌成分的实际应用价值。

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及一种雷公藤红素衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

雷公藤红素(celastrol)主要来源于中药雷公藤(Tripterygium wilfordii HookF)的根部，其重要药物组成部分包含有醌甲基三萜类化合物，该天然化合物成分具有多种药理活性，包括抗炎、抗氧化、心肌保护、神经元变性、抗肥胖、抑制癌细胞生长、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞的侵袭和转移等。近期研究表明，雷公藤红素通过多种分子靶标展示其药理作用，例如SERCA、Hsp90-Cdc37、NF-κB/IKKβ、VEGFR1、VEGFR2及PI3K/Akt信号通路等。最近研究展示雷公藤红素在EGFR(表皮生长因子受体)突变体中诱导了实质性的细胞毒性作用并调动了胞质钙。因此，雷公藤红素成为了非小细胞肺癌(NSCLC)的新候选药物。

基于我们前期的研究发现，雷公藤红素能通过抑制SERCA和P-gp来刺激钙离子介导的自噬、ATP耗竭以及诱导抗药性癌细胞的附属敏感性。

肌浆网-内质网(sarco-endoplasmic reticulum，SR)钙离子转运ATP酶(SERCA)是唯一将钙离子从细胞质转运到SR的泵。SERCA抑制剂可诱导细胞质和线粒体中钙离子的积累与及SR的耗竭，从而触发可导致癌细胞死亡的多种信号通路。雷公藤红素可通过激活钙离子/钙调素依赖性蛋白激酶(Ca²⁺/calmodulin-dependent kinase kinase-β-AMP-activated protein kinase-mTOR)的途径继而抑制SERCA，从而诱导在抗凋亡的癌症和RASF/RAFLS中的细胞死亡，并改善AIA(佐剂性关节炎)大鼠的关节炎病情。

多重抗药性(multidrug-resistance，MDR)是一种癌细胞的现象，其特征是对许多抗癌药物具有交叉的抗药性。由多重抗药性基因(简称为MDR1或ABCB1)编码的人类P-糖蛋白(P-gp)是一种ABC转运蛋白(ATP-binding cassette membrane transporter)，并具有药物外排泵的作用。P-gp在肿瘤细胞中的过度表达降低了细胞内药物的浓度，从而降低了多种抗癌药物的细胞毒性。由于这些MDR转运体在临床肿瘤学中带出的重要性，因此对有效的P-gp抑制剂研发已经进行了深入研究。迄今为止，P-gp抑制剂已开发了三代。维拉帕米(verapamil，VPM)是P-gp抑制剂的原型，并可增强加许多抗癌药物在细胞内的积累，如肺癌细胞A549和肝癌细胞HepG2中阿霉素(doxorubicin)的积累。伐司扑达(Valspodar，PSC833)为环孢菌素D(cycl osporin D)衍生物的P-gp抑制剂，能增加在白血病细胞中柔红霉素(daunorubicin)的摄取。

尽管雷公藤红素展示了良好的治疗效能，但它亦具备一些不良的药理特性(如高毒性、稳定性差等)，使得其进一步的应用面临阻碍。

因而药物化合家希望通过合成或半合成的方法，对雷公藤红素进行结构上的修饰，以期获得具新活性的雷公藤红素衍生物，来降低其毒性。目前，雷公藤红素的2及3位上的结构修饰已被报导对许多癌细胞株具有良好的细胞毒性，但仍需进一步开发研究，以寻求性能更好的结构修饰方法。

因此，希望提供一种可改善雷公藤红素原有的不良药理特性(对正常细胞毒性大)的雷公藤红素衍生物。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种雷公藤红素衍生物，可以降低雷公藤红素的细胞毒性和提高稳定性，并增强对肿瘤细胞的选择性，从而提高其作为抗癌成分的实际应用价值。