[发明专利]一种吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂

说明书

本发明提供了新型的具有抑制吲哚胺2，3‑双加氧酶(IDO)活性的化合物，含有所述化合物的药物组合物，所述化合物的制备方法和利用所述化合物制备治疗增殖性疾病、感染性疾病、免疫相关疾病和/或炎性疾病的药物的应用。

技术领域

本发明涉及调节或抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)活性的化合物，含有所述化合物的药物组合物，和利用本发明化合物治疗增殖性疾病(例如癌症)、感染性疾病、免疫相关疾病和/或炎性疾病的方法。

背景技术

色氨酸是人体的一种必需氨基酸，从饮食中获得的色氨酸一部分用来合成蛋白质以及神经递质5-羟色胺，其余部分主要通过犬尿氨酸途径进行代谢，通过一系列步骤代谢形成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)。吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是一种含有血红素的单体氧化还原酶，催化色氨酸降解为N-甲酰基-犬尿氨酸，是色氨酸的犬尿氨酸代谢途径的第一个步骤，也是整个反应途径的限速酶。IDO1在人和动物的许多组织和细胞，尤其是小肠、生殖道、胎盘、树突状细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等均可见表达。在正常状态下呈低水平表达，在炎症和感染过程中表达显著增加，并且IFN-γ可以诱导其表达。除了IFN-γ，其它细胞因子如IFN-α，IFN-β，IL-10，IL-6，IL-4，IL-1和TGF-β也可以调节IDO1的表达。

IDO通路是机体诱导外周免疫耐受的内源性机制之一。小鼠实验证明，当IDO被基因敲除或者其功能活性被抑制后，可以破坏母体对胎儿的免疫耐受、肠道黏膜免疫耐受、机体对凋亡细胞的耐受以及其它获得性的外周耐受。因此，在GVHD模型、自生免疫病或者感染过程中，阻断或者删除IDO的活性能够导致炎症的恶化，并加重疾病进程。值得注意的是，IDO-/-小鼠不会产生自发的自身免疫性疾病或者淋巴增生障碍。该结果提示虽然IDO通路在机体对外来抗原的免疫耐受中发挥重要的作用，但是在维持机体对自身抗原的免疫耐受中似乎不起作用。

当组织细胞中的IDO1表达水平提高时，大量的色氨酸经过犬尿氨酸途径代谢，色氨酸含量降低，色氨酸的缺乏导致空载tRNA的大量聚集，应激反应激酶GCN2收到空载tRNA的信号后，直接抑制T细胞的活化和增殖；而犬尿氨酸途径产生的犬尿氨酸、犬尿喹啉酸、3-羟基犬尿氨酸和3-羟氨苯甲酸等代谢产物对免疫系统具有一定的抑制作用。比如，代谢产物犬尿氨酸与芳香烃受体AhR结合后，不仅能够直接抑制T细胞的存活，也可以通过促进调节性T细胞(Tregs)的分化而抑制效应T细胞的功能。因此，IDO表达上调可以使局部微环境从免疫激活状态转变成免疫耐受状态。

在不同肿瘤类型的原发瘤和转移瘤中均可检测到IDO的表达。IDO的表达与患者生存期下降，疾病分期严重，肿瘤发生转移，肿瘤浸润淋巴细胞下降，Foxp3+Tregs细胞增多呈正相关。已证明IDO过度表达是降低患有黑色素瘤、胰腺癌、结直肠和子宫内膜癌等的患者存活率的独立预后因素。

从药理学的角度来看，IDO是开发治疗各种免疫相关异常(包括癌症)的小分子抑制剂的良好靶标。在靶标IDO的众多制药公司中，Incyte在开发用于癌症治疗的IDO抑制剂方面处于领先地位。Incyte于2004年启动了一项旨在寻找小分子IDO1抑制剂的项目，重点研究羟色胺类化合物系列，其中色氨酸竞争性抑制剂Epacadostat(INCB024360，WO2010005958)是作为先导临床试剂开发的。Epacadostat已进入针对黑色素瘤，非小细胞肺癌和多种实体瘤的II/III期试验阶段。BMS986205(WO2016073770)是Flexus Inc.授权给Bristol-Myers Squibb进行临床开发的IDO抑制剂。该化合物作为具有高活性的不可逆抑制剂，相对于Epacadostat具有更优异的细胞活性和药代动力学表现。BMS986205与Nivolumab联合疗法已进入黑素瘤患者的I/II期临床研究(NCT02658890)，BCG无应答的膀胱癌患者的II期临床研究(NCT03519256)和肌层浸润性膀胱癌III期试验阶段(NCT03661320)。

考虑到IDO在一系列不同疾病中发挥的作用，目前仍然需要寻找有效的IDO抑制剂及其相关组合物和应用。