[发明专利]一种与中枢神经衰老相关的乙酰化修饰H2B蛋白标记分子及其应用

说明书

本发明公开了一种与中枢神经衰老相关的乙酰化修饰H2B蛋白标记分子及其应用。该标记分子是第6位、第12位、第13位、第16位、第17位、第21位、第24位、第44位和第109位中的部分或全部赖氨酸经乙酰化修饰的H2B蛋白。该标记分子的总乙酰化修饰上调程度和衰老程度呈正相关。本发明为今后探索衰老的过程、衰老相关疾病的发生及抗衰老的研究提供一个有效的研究方法以及研究方向。

技术领域

本发明属于分子诊断医学技术领域，涉及一种与中枢神经衰老相关的乙酰化修饰H2B蛋白标记分子及其应用。

背景技术

衰老主要表现为个体生化和生理功能的随着年龄的减退，是癌症、肥胖和2型糖尿病等疾病的主要危险因素。随着社会卫生保健服务设施和系统的改善，儿童和孕产妇死亡率的降低，以及生活方式和生活水平的改善和提高等因素，目前人类的平均预期寿命已超过60岁。寿命的延长极大地影响了人口的结构，预计从2000年到2050年，全球60岁及以上的人口数量将从6.05亿增加到20亿(World Health Organization,“Life expectancyincreased by 5years since 2000,but health inequalities persist,”http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2016/healthinequalities-persist/en/.)。人口老龄化的增加将对社会和经济活动产生深远的影响。虽然我们无法抑制衰老的进程，但尽早发现衰老的发生并通过一定的干预或治疗以延缓衰老，将有助于降低衰老相关疾病的发病风险，提高老年的生活质量，并减少家庭和社会的负担。对于衰老的研究，目前一个亟需解决的问题是寻找可对衰老进行定量分析的标志物(Burkle,Grune,Gonos,Bohr,2015)，这也是评价抗衰老治疗效果所必需的。

一般认为哺乳动物的衰老具有以下9个特征：基因组不稳定、端粒的损耗、表观遗传的变化、蛋白质稳定性的下降、对营养感知的失调、线粒体功能的障碍、细胞衰老、干细胞衰竭和细胞间通讯的改变(López-Otín,Blasco,Partridge,Serrano,Kroemer,2013)。目前发现的可以反映细胞衰老的标志物包括：组蛋白H2A.X(Ser139)的磷酸化(也称为γ-H2A.X，DNA损伤标志)、p16INK4A的表达的增加、lamin B1表达的丧失、溶酶体内容物增加和溶酶体活性改变等。此外，衰老细胞的特征还有广泛的染色质重构，最显著的是衰老相关异染色质簇集(SAHF)的形成(Freund,Laberge,Demaria,Campisi,2012；LaPakBurd,2014；Nacarelli,Liu,Zhang,2017；Rogakou,Boon,Redon,Bonner,1999)。组织水平是衰老多数以代谢物的总体水平来确定，如总同型半胱氨酸(tHcy)，总胆固醇，极低、低、高密度脂蛋白密度脂蛋白，甘油三酯等(Arnesen et al.,1995；Cullen,2000；Expert Panel onDetectionTreatment of High Blood Cholesterol in,2001；Grundy et al.,2004；Manolio et al.,1992；Verhoef et al.,1996)。部分中枢神经系统标志性蛋白也可以作为衰老标志物，比如β-淀粉样蛋白42(Aβ42)，总tau蛋白，磷酸化tau蛋白以及F-异前列烷(F2-iso)(Blennow,Vanmechelen,Hampel,2001；Galasko et al.,1998；Kim,Jung,Paeng,Kim,Chung,2004；Poitou et al.,2005)等。

蛋白质是生命活动的物质基础，蛋白质一级结构和折叠后高级结构的理化性质是蛋白质活性和稳定性的基础。蛋白质翻译后修饰(PTM)是通过依赖酶或不依赖酶的方式将特定的化学基团结合到氨基酸侧链，进而影响到蛋白质结构和功能。酶促的PTMs包括磷酸化、糖基化、乙酰化、甲基化、sumoylation、棕榈酰化、生物素化、泛素化、硝化、氯化和氧化/还原。而非酶PTMs包括糖基化、亚硝基化、氧化/还原、乙酰化和琥珀化(Witze,Old,Resing,Ahn,2007)。