[发明专利]一种1-（5-氯-3-氟吡啶-2-基）乙胺的合成方法

说明书

本发明提供了一种1‑(5‑氯‑3‑氟吡啶‑2‑基)乙胺的合成方法，涉及有机中间体合成领域，包括以下步骤：1)将2‑溴‑3‑氟‑5‑氯吡啶和三丁基(1‑乙氧基乙烯)锡在四三苯基膦钯的催化下，生成2‑(1‑乙氧基乙烯基)‑3‑氟‑5‑氯吡啶；2)将1)的产物与盐酸反应生成2‑乙酰基‑3‑氟‑5‑氯吡啶；3)将2)的产物还原得到1‑(3‑氟‑5‑氯吡啶‑2‑基)乙烷‑1‑醇；4)将(3)的产物氯化得到5‑氯‑2‑(1‑氯乙基)‑3‑氟吡啶；5)将4)的产物与氨水反应得到产品1‑(5‑氯‑3‑氟吡啶‑2‑基)乙胺；本发明原料易得、反应条件温和，选择性高，后处理具有很好的可操作性，收率较高，容易放大生产。

技术领域

本发明涉及有机中间体合成技术领域，具体涉及一种1-(5-氯-3-氟吡啶-2- 基)乙胺的合成方法。

背景技术

1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺是一类非常重要的吡啶类衍生物，不仅在有机合成中发挥着重要的作用，还具有广泛的生理活性，是多种重要生物活性物质的组成结构单元。1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺常用于金属蛋白酶的抑制剂，可用于治疗类风湿和骨关节炎、角膜、表皮或胃溃疡，也用于肾上腺素受体的激动剂；并且，还可有效用于治疗或预防由肾上腺素受体活化所介导的疾病、障碍或病症，包括但不局限于膀胱活动过度、尿失禁、急迫性尿失禁、尿急、糖尿病、高血糖症、肥胖症、高脂质血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、冠状动脉、脑血管和周围动脉的动脉粥样硬化等。

日本化学学会通报公开了一种类似产品的合成方法，以2-乙酰基吡啶为原料还原生成1-(吡啶-2-基)乙-1-醇，1-(吡啶-2-基)乙-1-醇与甲磺酰氯反应，再然后与叠氮化钠反应，最后经氢气还原得到产物，其合成路线如下：

上述合成方法用到了甲磺酰氯和叠氮化钠，都属于剧毒品，受到公安部门管制，取用不便，更具危险性，不利环保。

专利号为WO2008033464的专利也公开上述产品的合成方法，采用2-醛基吡啶为原料，在LHMDS的作用下，与甲基溴化镁反应生成产物，其合成路线如下：

该方法反应简单，但是该合成路线中的中间产物5-氯-3-氟吡啶醛极不稳定，导致终产物2-乙胺吡啶基本无法得到，并且5-氯-3-氟吡啶醛生产难度大，价格贵。

发明内容

本发明目的在于提供一种1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺的合成方法，该合成方法工艺简单，原料易得，成本低，副反应小，收率高，可大规模生产。

为达成上述目的，本发明提出如下技术方案：一种1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基) 乙胺的合成方法，合成路线如下所示：

具体合成步骤包括：

步骤1)在惰性气体保护下，化合物(1)2-溴-3-氟-5-氯吡啶在第一有机溶剂中、在四三苯基膦钯的催化下与三丁基(1-乙氧基乙烯)锡在80℃～125℃温度条件下反应16h～24h，完全反应后获得化合物(2)2-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟 -5-氯吡啶；

步骤2)化合物(2)2-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟-5-氯吡啶与酸在室温条件下反应2h～5h，完全反应后获得化合物(3)2-乙酰基-3-氟-5-氯吡啶；

步骤3)化合物(3)2-乙酰基-3-氟-5-氯吡啶在第二有机溶剂与硼氢化钠在室温条件下反应1h～4h，完全反应后获得化合物(4)1-(3-氟-5-氯吡啶-2-基) 乙烷-1-醇；

步骤4)化合物(4)1-(3-氟-5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇在第三有机溶剂中与氯化亚砜，在室温条件下反应2h～5h，完全反应后获得化合物(5)5-氯-2- (1-氯乙基)-3-氟吡啶；