[发明专利]一种4-甲氧基-3-氧代丁酸叔丁酯的合成方法

说明书

本发明提供一种4‑甲氧基‑3‑氧代丁酸叔丁酯的合成方法，包括如下步骤：S1，在氮气保护下，甲氧基乙酸和CDI在0‑20℃反应生成酰咪唑；S2，将丙二酸单叔丁酯溶于溶剂中，冰浴条件下滴加异丙基格氏剂，在‑10‑25℃条件下反应生成丙二酸单叔丁酯镁盐；S3，将S2反应后的溶液滴到S1反应后的溶液中，滴加完毕后，在20‑35℃条件下反应15‑18小时生成4‑甲氧基‑3‑氧代丁酸叔丁酯。本发明采用甲氧基乙和丙二酸单叔丁酯为原料，易得便宜，且整个合成过程中未使用易燃易爆的试剂、反应条件温度温和、后处理少、产率高，综上所述，本发明提供的合成方法成本低、效率高、反应条件温和，适合大规模的工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种4-甲氧基-3-氧代丁酸叔丁酯的合成方法。

背景技术

药物是一个非常复杂的有机化合物，相应的合成过程是一个非常耗时而且长期的过程，换句话说药物不能只靠一次反应一次性合成到位，而是分阶段分步骤合成，合成过程中各个阶段生成的还没有达到药物结构式化合物统称为医药中间体。我国每年约需与化工配套的原料和中间体2000多种，需求量达250万吨以上。因此，提高重要的医药中间体的合成产率、简化合成操作、降低成本对药物合成的发展起到良好的促进作用。

4-甲氧基-3-氧代丁酸叔丁酯为医药合成中重要的高级中间体，目前主要的合成路线有两种如下：

路线1

先用甲氧基乙酸转换成氧甲氧基乙酰氯，然后通过乙酸叔丁酯用LiHMDS低温拔氢和乙氧基乙酰氯反应生成，所得产物最后通过精馏提纯。

路线2

从溴甲基甲基醚为原料，做成格式氏剂在低温下和丙二酸叔丁酯生成生产物，所得产物通过精馏提纯。

以上两种合成路线产率极其低，同时反应条件苛刻无法进行工业化生成。因此，目前亟需一种生产工艺简单、产量高、易提纯、合适工业化的合成4-甲氧基-3-氧代丁酸叔丁酯的方法。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种4-甲氧基-3-氧代丁酸叔丁酯的合成方法，采用甲氧基乙酸和丙二酸单叔丁酯为原料，在条件温和下合成4-甲氧基-3-氧代丁酸叔丁酯。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供了一种4-甲氧基-3-氧代丁酸叔丁酯的合成方法，包括如下步骤：

步骤一，在氮气保护下，甲氧基乙酸和CDI(N，N-羰基-二咪唑)在0-20℃反应1.5-3.5小时生成酰咪唑；

步骤二，将丙二酸单叔丁酯溶于溶剂中，然后滴加异丙基格氏剂，在-10-25℃条件下反应1-2小时生成丙二酸单叔丁酯镁盐；

步骤三，将步骤二反应后的溶液滴到步骤一反应后的溶液中，在20-35℃条件下反应15-18小时生成4-甲氧基-3-氧代丁酸叔丁酯。

进一步地，步骤一反应所用的溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

进一步优选地，步骤一反应所用的溶剂为四氢呋喃。

进一步地，步骤一具体的操作过程为：将甲氧基乙酸溶于四氢呋喃中，冰浴条件下控温20℃分批加入CDI固体，加毕后，氮气保护下，20℃反应2小时。

进一步地，步骤一中甲氧基乙酸与CDI的摩尔比为10：11。

进一步地，步骤二中丙二酸单叔丁酯与异丙基格氏剂的摩尔比为1:2。

进一步地，甲氧基乙酸与丙二酸单叔丁酯的摩尔比为1:1。

进一步地，步骤二的反应条件为0℃，反应时间为1小时。