[发明专利]卡博替尼脱氟杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种卡博替尼脱氟杂质的制备方法，包括以下步骤：中间体1的制备、4‑氯‑6、7‑二甲氧基喹啉的制备、中间体2的制备、卡博替尼脱氟杂质：室温下，将有机溶剂加入到反应器中，搅拌10min，加入中间体1后再搅拌20min，之后再加入中间体2，反应3h后原料剩余14％，升温至35℃至反应完全，加入水，产品析出抽滤得到卡博替尼脱氟杂质。本发明采用上述卡博替尼脱氟杂质的制备方法，此合成过程中无高温高压反应，合成方法温和易操作，所有步骤都温和可控，操作简单，可控性强。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，尤其是涉及一种卡博替尼脱氟杂质的制备方法。

背景技术

卡博替尼由美国Exelixis生物制药公司研发，是一个多靶点的广谱抗癌药，能抑制的靶点包括：MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等至少9个。目前，卡博替尼已经在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中，证实了较好的治疗效果，对于骨转移的控制效果尤其突出。因其对于多种癌症的广泛有效性，卡博替尼被称为靶向药中的“万金油”。

卡博替尼结构式较为复杂，合成路线步骤长，该状况导致卡博替尼API中潜在杂质多，合成出该系列杂质对照品，对卡博替尼的质量研究有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种卡博替尼脱氟杂质的制备方法，此合成过程中无高温高压反应，合成方法温和易操作，所有步骤都温和可控，操作简单，可控性强。

为实现上述目的，本发明提供了卡博替尼脱氟杂质的制备方法，包括以下步骤：

S1、中间体1的制备：首先将环丙二酸和乙酸乙酯加入到反应器中，降温到小于5℃时加入三乙胺，控温小于10℃，反应1h，其次控温小于10℃时滴加入氯化亚砜，反应1h后控温小于10℃时加入苯胺反应16h，加入碱的水溶液调PH＝3-4，用乙酸乙酯萃取，旋干，用1L的PE/1L的TBME打浆，抽滤烘干，得到中间体1，具体的反应式为：

S2、4-氯-6、7-二甲氧基喹啉的制备：将4-羟基-6、7-二甲氧基喹啉、乙腈、三氯氧磷依次加入到反应器中，升温到75℃反应24h，反应完毕，蒸干倒入冰水中，用碱调PH＝7，用DCM萃取蒸干，用PE/1.5L的TBME打浆抽滤得4-氯-6、7-二甲氧基喹啉，具体的反应式为：

S3、中间体2的制备：将碱和有机溶剂加入到反应器中搅拌10min，加入对羟基苯胺搅拌20min后，加入4-氯-6、7-二甲氧基喹啉，升温到100℃反应5h，原料＜1％时停止反应，冷却到室温后加入碳酸钾饱和溶液，搅拌5h后抽滤，滤饼用甲醇回流溶解后活性炭脱色5h，抽滤，冷析抽滤烘干得中间体2，具体的反应式为：

S4、卡博替尼脱氟杂质：室温下，将有机溶剂加入到反应器中，搅拌10min，加入中间体1后再搅拌20min，之后再加入中间体2，反应3h后原料剩余14％，升温至35℃至反应完全，加入水，产品析出抽滤得到卡博替尼脱氟杂质，具体的反应式为：

优选的，所述步骤S1中的环丙二酸和乙酸乙酯进行混合时温度降至0℃，所述碱为碳酸钾。

优选的，所述步骤S2中的碱为氨水。

优选的，所述S3中的有机溶剂为DMSO，即为二甲基亚砜，碱为叔丁醇钾。优选的，所述步骤S4中的有机溶剂为DMF、HCTU、DIEA的混合物。

因此，本发明采用上述卡博替尼脱氟杂质的制备方法，此合成过程中无高温高压反应，合成方法温和易操作，所有步骤都温和可控，操作简单，可控性强。

下面通过附图和实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。