[发明专利]卡博替尼脱氟杂质的制备方法在审
| 申请号： | 202010460827.6 | 申请日： | 2020-05-27 |
| 公开（公告）号： | CN111533690A | 公开（公告）日： | 2020-08-14 |
| 发明（设计）人： | 杨卫民;孙玉琴 | 申请（专利权）人： | 廊坊市泽康医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D215/22 | 分类号： | C07D215/22 |
| 代理公司： | 北京圣州专利代理事务所(普通合伙) 11818 | 代理人： | 王振佳 |
| 地址： | 065000 河北省*** | 国省代码： | 河北;13 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 卡博替尼脱氟 杂质 制备 方法 | ||
1.一种卡博替尼脱氟杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、中间体1的制备：首先将环丙二酸和乙酸乙酯加入到反应器中，降温到小于5℃时加入三乙胺，控温小于10℃，反应1h，其次控温小于10℃时滴加入氯化亚砜，反应1h后控温小于10℃时加入苯胺反应16h，加入碱的水溶液调PH＝3-4，用乙酸乙酯萃取，旋干，用1L的PE/1L的TBME打浆，抽滤烘干，得到中间体1；
S2、4-氯-6、7-二甲氧基喹啉的制备：将4-羟基-6、7-二甲氧基喹啉、乙腈、三氯氧磷依次加入到反应器中，升温到75℃反应24h，反应完毕，蒸干倒入冰水中，用碱调PH＝7，用DCM萃取蒸干，用PE/1.5L的TBME打浆抽滤得4-氯-6、7-二甲氧基喹啉；
S3、中间体2的制备：将碱和有机溶剂加入到反应器中搅拌10min，加入对羟基苯胺搅拌20min后，加入4-氯-6、7-二甲氧基喹啉，升温到100℃反应5h，原料＜1％时停止反应，冷却到室温后加入碳酸钾饱和溶液，搅拌5h后抽滤，滤饼用甲醇回流溶解后活性炭脱色5h，抽滤，冷析抽滤烘干得中间体2；
S4、卡博替尼脱氟杂质：室温下，将有机溶剂加入到反应器中，搅拌10min，加入中间体1后再搅拌20min，之后再加入中间体2，反应3h后原料剩余14％，升温至35℃至反应完全，加入水，产品析出抽滤得到卡博替尼脱氟杂质。
2.根据权利要求1所述的卡博替尼脱氟杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中的环丙二酸和乙酸乙酯进行混合时温度降至0℃，所述碱为碳酸钾。
3.根据权利要求1所述的卡博替尼脱氟杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中的碱为氨水。
4.根据权利要求1所述的卡博替尼脱氟杂质的制备方法，其特征在于：所述S3中的有机溶剂为DMSO，即为二甲基亚砜，碱为叔丁醇钾。
5.根据权利要求1所述的卡博替尼脱氟杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤S4中的有机溶剂为DMF、HCTU、DIEA的混合物。
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