[发明专利]HER2亲和体和诊疗核素标记物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于临床核医学技术领域，涉及一种HER2亲和体和诊疗核素标记物及其制备方法与应用。该HER2亲和体的序列如SEQ ID NO：1所示。本发明设计合成的HER2亲和体序列具有良好的体内稳定性、药代动力学性质，其与诊断性或者治疗性放射性核素标记合成的分子探针对HER2分子均具有良好的亲和力和功能活性，有望成为具有良好应用前景的靶向HER2显像用及肿瘤治疗用放射性药物。

技术领域

本发明属于有机化学、放射性核素标记的放射性化学和临床核医学技术领域，更具体地，涉及HER2亲和体(HER2 affibody)分子结构，修饰的HER2 affibody，诊疗核素标记物及其制备方法与应用。

背景技术

随着核医学与分子生物学的深入发展与融合，医学影像技术迈向分子影像学时代，其中正电子发射计算机断层显像(Positron Emission Tomography，PET)进行功能学显像使得人们真正从分子水平开始认识并诊断疾病，尤其在肿瘤的诊疗方面突显出其优势。通过示踪病变组织的受体变化、细胞信号转导的异常，从而克服现代诊断技术中的缺陷，为肿瘤的早期诊断、临床分期、疗效评估提供依据，并对预后进行评价，同时也可应用于肿瘤的靶向治疗。肿瘤放射免疫显像是将针对肿瘤相关抗原的特异性抗体或其片段用放射性核素标记后注入人体，随血液流达肿瘤组织，与肿瘤的相关抗原结合，从而使肿瘤组织局部放射性浓聚超过正常组织，然后用核医学显像设备定性、定位显示原发灶和全身转移灶，特别是能够发现其它诊断技术难于明确的隐匿病灶。α或β放射性核素在衰变过程中，可以释放出α射线或β射线等，具有较强的电离辐射效应，对于肿瘤细胞或异常增殖组织等具有较强的杀灭作用。核素治疗就是指利用具有治疗作用的放射性核素，如¹³¹I，⁹⁰Y，¹⁷⁷Lu，²²⁵Ac，²¹³Bi等核素或标记药物，近距离精准杀伤病变细胞和组织，达到治疗的目的。

人类表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2，HER2)，为表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)家族成员之一，在多种肿瘤组织中均有不同程度的表达。HER2扩增或过表达与肿瘤高侵袭性、易复发、死亡率增加密切相关。研究显示，在乳腺癌(20％～30％)、胃癌(7％～34％)、卵巢癌、肺癌和前列腺癌中均存在不同程度的HER2过表达，国内胃癌患者的HER2阳性率为12％～13％。HER2过表达往往预示患者预后差。HER2过表达的患者能够从HER2靶向治疗中获益。多种靶向HER2的药物相继问世，最具代表性的靶向HER2治疗药物曲妥珠单抗(赫赛汀，Herceptin)与HER2的胞外结构域结合后，选择性地阻断HER2相关信号通路。曲妥珠单抗联合化学治疗对HER2过表达的晚期胃癌较单纯化疗明显延长总生存期。

已有多项研究表明靶向HER2的PET/CT分子成像可用于乳癌、胃癌的病灶显像，可显示肿瘤HER2表达的异质性，并可用于原发灶HER2表达阴性患者阳性灶的筛选，并能较准确的预测靶向治疗的疗效。⁶⁴Cu或⁸⁹Zr标记完整抗体(Trastuzumab，Pertuzumab)的临床研究相继出现，在HER2阳性患者筛选、HER2靶向疗效预测、HER2异质性监测等方面显示出重要的价值。但是完整抗体的血液药代动力学较慢，需要半衰期相对长的核素标记，血池及肝脏背景高，为了获得较好的图像对比度，需要较长时间点的显像，其中，⁶⁴Cu-trastuzumab最佳显像时间为1-2天，⁸⁹Zr-trastuzumab最佳显像时间为标记4-6天。