[发明专利]脱氧柠檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐、制备方法及用途

说明书

本发明公开了具有通式(I)结构的脱氧柠檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐、制备方法及用途。该化合物可用于抗炎药物、镇痛药物等药物的制备。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及脱氧柠檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐、制备方法及用途。

背景技术

疼痛是一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实质上的或潜在的组织损伤，它是一种主观感受。国际疼痛学会从2004年起将每年的10月11日定为“全球征服疼痛日”。医学界认为，免除疼痛，是患者的基本权利。而今，世界卫生组织将疼痛确定为继血压、呼吸、脉搏、体温之后的“第五大生命体征”，对疼痛的研究越来越被重视。疼痛如不及时有效处理，将严重影响日常的生活质量和社会安定。尽管镇痛药的研究有了长足的进步，但无论是用于轻、中度疼痛的非甾体解热镇痛抗炎药，还是用于中、重度疼痛的阿片受体激动剂，都有着各自的副作用和局限性，有的还面临潜在的滥用问题。

炎症是十分常见而又重要的基本病理过程，具有血管系统的活体组织对损伤因子的防御性反应称为炎症。类风湿关节炎是一种常见的关节炎症，发病原因还不是很明确，它是一种慢性病，是以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。目前临床治疗类风湿性关节炎的主要药物包括非甾体抗炎药、免疫抑制剂、生物制剂和小分子靶向药。其中非甾体抗炎药可缓解症状，但药效较弱，胃肠道副作用大；免疫抑制剂如甲氨蝶呤药效明确，作用持久，但起效慢，不良反应多且难以耐受；生物制剂如阿达木单抗疗效明确，但价格昂贵，难以普及；小分子靶向药如托法替尼等随着临床应用的深入和范围扩大，众多安全性问题逐渐显现，产品标签亦有安全黑框警告。因此，寻找安全、有效、副作用小的镇痛和抗炎药物具有重大的现实意义和社会意义。

柠檬苦素类似物是高度氧化的四环三萜类化合物，广泛存在于柑橘类等芸香科和楝科植物家族中。迄今已分离得到大约300多种柠檬苦素类似物，柠檬苦素 (limonin)是这类化合物中的代表。研究发现柠檬苦素化合物在镇痛、抗炎、抗癌、抗菌等方面具有作用，但是由于其作用不够强，生物利用度低，影响了其临床应用。

发明内容

发明目的：本发明一个目的是提供脱氧柠檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的是提供所述檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法。

本发明的另一目的是提供所述檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐的用途。

技术方案：本发明提供脱氧柠檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐，

其中，

R代表：C₁～C₆的烷基或

R¹代表：H、F、Cl、Br、CH₃、OCH₃、NH₂、NHCOCH₃、CONH₂、CN或 NO₂，R¹是单取代、双取代或三取代；

n＝1或2。

进一步地，所述R代表CH₃、CH₂C₆H₅、

所述的具有通式(I)结构的脱氧柠檬苦素A环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：

(1)化合物III是由脱氧柠檬苦素II与相应的胺R-NH₂经氨解反应制备得到；

(2)化合物IV是由化合物III与Boc₂O反应制备得到；