[发明专利]一类萘并噻二唑自由基型光敏剂及其制备方法与应用

说明书

本发明属于生物医学材料领域，公开了一类萘并噻二唑自由基型光敏剂及其制备方法与应用。该基于萘并噻二唑衍生物自由基型光敏剂材料，具有如下所示结构：其中，π桥独立的为芳香环；X独立的为阴离子对；R₁独立的为芳香环衍生物给电子基团；R₂独立的为C_1‑6烷基。本发明通过在4,9‑二溴萘并噻二唑基元的一侧构筑具有空间位阻效应和强电荷转移(CT)效应的衍生物，赋予材料近红外发射和AIE特性。通过进一步强化相应衍生物的CT效应并创造富电子环境，导致ISC通道的有效激活并实现高效的自由基型ROS产生。最终实现了聚集态下材料荧光效率和ROS产生能力的同步提高，在荧光成像介导的肿瘤光动力治疗具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医学材料领域，特别涉及一类基于萘并噻二唑自由基型光敏剂及其制备方法与应用。

背景技术

荧光成像介导的光动力治疗(Photodynamic therapy,PDT)因其灵敏度和时空分辨率高、毒副作用低及微创性和可协同性等优势而受到广泛关注。PDT过程中包括三个基本要素：光、光敏剂和氧。其本质是利用光照射到肿瘤组织部位，与滞留在组织中的光敏剂发生光物理、光化学反应产生具有高氧化性的活性氧(Reactive oxygen species,ROS)从而破坏肿瘤结构达到治疗的目的。ROS可以细致地分为以自由基(超氧阴离子自由基、羟基自由基等)物种为主的I型ROS及以单线态氧为主的II型ROS。目前商品化的光敏剂(卟啉衍生物和金属酞菁等化合物)光照条件下主要以单线态氧为主，其高度氧依赖性导致其在长时间的活体肿瘤治疗中因肿瘤微环境中乏氧效应导致治疗效果下降。此外，由于其疏水刚性结构在生理环境中易聚集，导致荧光聚集猝灭及活性氧产生效率下降，极其不利于其在荧光成像介导活体肿瘤治疗中的发展。

理想的光敏剂应包括几个重要的特性：1)具有近红外发射且荧光和ROS效率聚集增强；2)良好的生物兼容性及低的毒副作用；3)精准的细胞器靶向性及低的氧依赖性。作为一种高氧化性的I型光敏剂，自由基型ROS由于其在细胞内可以发生芬顿反应从而原位自发地产生氧气，是一种氧依懒性极低的光敏剂。因此，自由基型ROS可以极大程度上地克服传统PDT因肿瘤乏氧导致的治疗效率降低的问题。然而，目前所报道的产生自由基型ROS的有机光敏剂主要为罗丹明衍生物，其典型的荧光聚集猝灭(Aggregation-caused quenching,ACQ)效应导致其难以实现荧光成像介导肿瘤光动力治疗。

2001年，本发明人提出了聚集诱导发光(Aggregation-induced emission,AIE)概念：在单分子状态下，AIE分子发光弱，但是当聚集之后，这些分子的发光得到明显增强。尽管AIE分子具有显著的聚集发光增强优势，但目前所报道的具有AIE性质的光敏剂材料体系仍然十分匮乏，具有近红外发射且能克服乏氧PDT治疗的AIE型光敏剂更是屈指可数。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的是提供一类具有聚集诱导发光性能的萘并噻二唑自由基型光敏剂材料体系。

本发明的又一目的是提供上述光敏剂材料的制备方法，该方法简单有效、原料易得、产率高。

本发明的还一目的是实现上述光敏剂材料对细胞线粒体和溶酶体荧光成像的动态双靶向性。

本发明的再一目的是建立上述光敏剂材料在癌细胞杀伤和活体肿瘤治疗的模型。

本发明开发具有AIE性质的自由基型光敏剂有望解决传统PDT中的荧光聚集猝灭以及肿瘤乏氧治疗等关键问题，将对无创精准化临床PDT治疗具有十分重要的应用前景。

本发明的目的至少通过如下技术方案之一实现。

本发明提供的一类基于萘并噻二唑衍生物的自由基型光敏剂，具有如下所示结构：

其中：