[发明专利]一种依托咪酯注射制剂及其制备方法

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种依托咪酯注射制剂及其制备方法；其制备原料按重量份计的包括：依托咪酯：1‑3份；注射用油：40‑50份；磷脂：2‑4份；二硬脂酰磷脂酰甘油：1‑4份；海藻糖：0.5‑1份；甘露醇：1‑4份；油酸钠：0.05‑0.4份；注射用水：420‑450份。本发明提供的依托咪酯药物注射制剂，通过调整磷脂中氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的质量比，可以避免在灭菌过程中乳粒粒径的增加。通过选用藻糖和甘露醇，不仅可以避免在灭菌过程中乳粒粒径增加的问题，并且可以降低依托咪酯的水解，降低了杂质的含量。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种依托咪酯注射制剂及其制备方法。

背景技术

依托咪酯为咪唑类衍生物，是催眠性静脉麻醉药，为白色结晶粉末，易溶于水、丙二醇、聚乙二醇和脂肪乳。依托咪酯短效、速效，对呼吸和循环影响轻微，诱导与苏醒均较快，相对安全，并可轻微扩张冠状动脉，降低颅内压。

在临床应用中主要有两种剂型：(1)水剂：依托咪酯溶于35％丙二醇中制备而成的注射液；(2)脂肪乳剂：如B.Braun进口中国的“宜妥利”。依托咪酯溶于20％中长链甘油三脂中制备而成的注射液，两种制剂除渗透浓度不同，水剂的渗透浓度为4640mOsm/L，远远高于生理渗透浓度，“宜妥利”与水剂相比较，脂肪乳剂可显著减少注射痛和血管损伤等副作用。依托咪酯容易水解，产生杂质依托眯酸。根据“宜妥利”进口注册标准显示，其依托咪酸含量较高，使用杂质外标法测定，限度为不得过2％，该制剂在25℃以下保存，不得冰冻，有效期为2年。

中国专利申请CN02112797.2公开了依托咪酯脂肪乳注射制剂的制备方法，该专利仅公开了依托咪酯脂肪乳注射液的生产工艺及流程。但是其并未关注酯质在过程中易氧化的问题。虽然专利CN103961314A公开了一种稳定的依托咪酯肪乳剂，该乳剂pH值为4.57.0，通过调节乳剂pH值至弱酸性，抑制了依托咪酯的水解，有效期内将依托咪酸控制在1％。对于本领域技术人员来说，控制药物水解的主要方式就是控制pH值，然而调节pH容易影响乳粒的稳定性，因此需要提供一种新的依托咪酯注射制剂的方法，提高依托咪酯注射制剂的稳定性。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明公开了一种依托咪酯注射制剂，其制备得到依托咪酯注射制剂的脂肪乳粒径较小，稳定性强。

本发明采用如下的技术方案：

一种依托咪酯注射制剂，其制备原料按重量份计的包括以下：

依托咪酯：1-3份；

注射用油：40-50份；

磷脂：2-4份；

二硬脂酰磷脂酰甘油：1-4份；

海藻糖：0.5-1份；

甘露醇：1-4份；

油酸钠：0.05-0.4份；

注射用水：420-450份。

优选地，所述依托咪酯注射制剂，其制备原料按重量份计的包括：

依托咪酯：1.8份；

注射用油：45份；

磷脂：3份；

二硬脂酰磷脂酰甘油：2份；

海藻糖：0.7份；

甘露醇：2份；

油酸钠：0.2份；

注射用水：435份。

所述磷脂为氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的混合物。

所述氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的质量比为1:3-5。