[发明专利]一种吡格亚胺的制备方法

说明书

本发明提供了一种吡格亚胺的制备方法，是以4‑[2‑(5‑乙基‑2‑吡啶基)乙氧基]硝基苯为起始原料，用甲醇作溶剂，Raney Ni为催化剂，催化氢化后将反应液压滤到氢溴酸中进行酸化反应，然后向体系中加入氧化亚铜、丙烯酸甲酯和丙酮，滴加亚硝酸钠溶液，反应结束后减压蒸干有机溶剂，加入氨水，用液碱碱化，并用乙酸乙酯提取产品。将硫脲和醋酸钠加入到乙酸乙酯溶液中，升温回流至反应结束，降温加水，甩料，产品用DMF精制即得吡格亚胺成品。该方法可有效提高产品的收率和纯度，且大大降低了原料成本，简化了生产操作，提高了生产效率，对环境影响大幅减小。

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮的制备方法。

背景技术

5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮（吡格亚胺）是制备降糖药盐酸吡格列酮的关键中间体。盐酸吡格列酮由日本武田制药（Takeda）公司研发，于1999年7月15日获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，之后于1999年9月22日获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，后又于2000年10月13日获欧洲药物管理局（EMA）批准上市，商品名为Actos®。

盐酸吡格列酮为噻唑烷二酮类、过氧化物酶增殖激活受体（PPAR）γ激动剂，从转录水平促进胰岛素分泌、降低胰岛素抵抗，进而实现降低血糖的作用。适用于辅助饮食和运动改善II型糖尿病成年患者的血糖控制。另外，盐酸吡格列酮还可和二甲双胍、阿格列汀等多种药物组成复方制剂，市场前景广阔。

现有文献报道了盐酸吡格列酮的多种合成方法，主流合成路线有两种：

（一）、EP 257 78 1、 Chem. Pharm. Bull. 39(6) 1440 1445 (1991)、 EP 506 273 、WO 93/13095和 EP 816 340报道了通过烯还原路线制得盐酸吡格列酮，具体反应式如下：

此方法最后一步还原时需要用大量的Pd/C或用氯化钴催化还原。大量的钯碳导致产品成本高昂，无法工业化。用氯化钴催化还原时，重金属钴残存不好除去，对人体有一定的危害。

（二）US7009057等文献报道了吡格亚胺：（5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮）水解制备盐酸吡格列酮的路线，具体反应式如下：

此方法选用的原料相对简单易得，操作简单易行，比较便于工业化生产。在吡格亚胺路线工艺中，吡格亚胺是盐酸吡格列酮的负一步中间体（最关键中间体）。文献报道的方法有诸多缺陷，具体如下：

1、中间体III的制备过程中用钯碳为催化剂催化氢化，成本很高，中间体II稳定性较差，文献对其进行分离，会导致产品质量和产率下降，增加分离成本；

2、中间体IV的制备过程中，重氮盐很不稳定，操作复杂，不利于工业化生产；

3、重氮化后处理用大量的氨水碱化，最后体系由于溴化铵的缓冲作用，需要大过量的氨水碱化。造成废水中氨氮含量极高，不利于废水处理；

4、中间体IV萃取完后需要浓缩除去乙酸乙酯，而溴代物不稳定，浓缩时会分解，造成收率下降，产品质量变差；

5、吡格亚胺的制备过程中环合用乙醇作溶剂，副产物较多，收率较低；

6、按照文献报道的工艺生产的吡格亚胺较差，纯度只能达到97%左右，颜色为深褐色。

针对以上缺陷，我们对吡格亚胺的生产做了大量的研究，发现了一种简单易行的制备吡格亚胺的方法，对产品的质量和收率较已有文献有了很大的提高。

发明内容