[发明专利]一种西洛他唑中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种西洛他唑中间体的制备方法，以环己胺与5‑氯戊醛为起始原料，合成西洛他唑中间体，经过三步反应得到高纯度的西洛他唑中间体，具有反应条件温和，操作方便，得到的西洛他唑中间体纯度高的优点，原料便宜易得，成本低，整个反应路线步骤较短，产品收率高，工业化生产效益高，从而为制备西洛他唑提供了更有价值的合成路线，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。

技术领域

本发明涉及有机物合成制药技术领域，更具体地说，尤其涉及制作西洛他唑药物使用的一种西洛他唑中间体的制备方法。

背景技术

西洛他唑是喹啉酮衍生物，是一种临床上常用的抗血小板及抗凝血药物，属于磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，可以抑制血小板及平滑肌细胞磷酸二酯酶的活性。西洛他唑可以使血小板及血管平滑肌内cAMP浓度上升，一般用于慢性动脉闭塞性溃疡、疼痛及冷感等局部缺血性疾病。西洛他唑一般有以下几种用途：1.改善因慢性动脉闭塞症引起的溃疡、肢痛、冷感及间歇性跛行等缺血性症状；2.辅助治疗动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病导致的肢体缺血症、大动脉炎；3.用作外科治疗后的补充治疗，协助缓解症状、改善循环及抑制移植血管内血栓形成。

西洛他唑的全称是6-[4-(1-环己基-1H-戊四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮，其结构式如下：

对于合成西洛他唑的一个重要中间体1-(5-氯戊基)-5-环己基-1H-四唑，目前鲜有相关文献资料公开其制备的方法。

发明内容

针对现有技术的上述缺陷和问题，本发明提供一种西洛他唑中间体的制备方法，所要解决的技术问题：提供一种合成路线更好的，生产效率高的，适用于大规模工业化的西洛他唑中间体的制备方法，为更好地制备西洛他唑提供条件。

为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种西洛他唑中间体的制备方法，以环己胺与5-氯戊醛为起始原料，合成西洛他唑中间体；

合成路径为：

其制备方法，包括如下步骤：

Q1、合成化合物1：环己胺与5-氯戊醛在醇溶剂中反应得到化合物1，反应温度90～120℃，反应时间8～10小时；

Q2、合成化合物2：化合物1与氯代试剂在溶剂中反应得到化合物2，反应温度40～70℃，反应时间6～8小时；

Q3、合成西洛他唑中间体：化合物2与叠氮化试剂反应得到最终产物1-(5-氯戊基)-5-环己基-1H-四唑，即得到最终产物西洛他唑中间体。

上述技术方案中，所述Q1中，所述醇溶剂为甲醇、乙醇中的一种或二者混合物，优选为甲醇。

上述技术方案中，所述Q1中，环己胺与5-氯戊醛的摩尔比为1:1～2，优选为1:1.2。

上述技术方案中，所述Q1中，所述氯代试剂择一选择N-氯代丁二酰亚胺或N-氯代酞酰亚胺，优选为N-氯代丁二酰亚胺。

上述技术方案中，所述Q2中，所述反应溶剂择一选择DMF(N,N-二甲基甲酰胺)或四氯化碳，优选为N,N-二甲基甲酰胺。

上述技术方案中，所述Q2中，所述化合物1与氯代试剂的摩尔比为1:1～2。

上述技术方案中，所述Q3中，叠氮化试剂择一选择氮化钠或叠氮基三甲基硅烷，优选为叠氮化钠。

上述技术方案中，所述Q3中，反应溶剂可选择乙腈、丙酮、甲苯中的任意一种，优选为甲苯。

上述技术方案中，所述Q3中，所述化合物2与叠氮化试剂的摩尔比为1:1～2。