[发明专利](1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物及制备方法

说明书

本发明属于医药领域，公开了(1R,4R,7R)‑7‑氨基‑2‑氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物及制备方法，包括：(S1)化合物I‑1和I‑2进行亲核芳香取代反应得到化合物A‑1；(S2)化合物A‑1用盐酸或三氟乙酸处理脱保护后得到化合物A‑2；(S3)化合物A‑2与有机酸或酰氯进行偶合反应，或与胺和固体光气反应，或与胺和羰基二咪唑反应得到(1R,4R,7R)‑7‑氨基‑2‑氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物。本发明开发的(1R,4R,7R)‑7‑氨基‑2‑氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物能避免抑制JAK2，而选择性的抑制JAK1或JAK1/Tyk2，其对治疗自身免疫疾病有着重要意义。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

JAK-STAT信号通路是一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2-7(IL-2-7)、GM-CSF(粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH(生长激素)、EGF(表皮生长因子)、PDGF(血小板衍生因子)以及IFN(干扰素)等等。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2。细胞因子与受体的结合导致二聚体或更高聚合体的形成，允许募集一对JAK激酶到受体胞内结构区域。当靠近时，JAK激酶被磷酸化并磷酸化细胞因子受体细胞内结构域上的酪氨酸残基。这些磷酸化受体残基作为信号转导及转录激活蛋白(STAT)的结合位点，STAT与受体结合后被JAK磷酸化激活，启动STAT二聚并转移到细胞核内作为基因表达的转录因子(Schwartz D.M.,Kanno Y.,et al.,Nat.Rev.Drug Dis.2017；16:843-862)。

JAK1是在这些信号对中存在最广泛的亚型，抑制JAK1会抑制JAK1/JAK3依赖的γ-公用链细胞因子，JAK1/JAK2依赖的IFNγ和IL-6和其他gp130细胞因子以及JAK1/TYK2依赖的I型干扰素和IL-10家族细胞因子(O’Sullivan L.A.,Liongue C.,et al.,Mol.Immunol.2007；44:2497-2506)。最近的研究结果表明，对JAK1的抑制是JAK抑制剂在免疫炎症疾病中的体内功效的主要原因(Haan C.,Rolvering C.,et al.,Chem.Biol.2011；18:314–23)。

TYK2对于JAK1/TYK2依赖的I型干扰素和JAK2/TYK2依赖的IL-12和IL-23的信号传导有着重要作用(Dendrou C.A.,Cortes A.,et al.,Sci.Transl.Med.2016；8:363ra149)。TYK2信号传导参与了多种免疫介导性疾病，包括银屑病、狼疮和炎症性肠病的病理生理。最近，BMS的选择性TYK2抑制剂BMS-9861657治疗中度至重度斑块型银屑病的临床II期研究显示出良好的疗效和安全性。另外，抑制IL-12和IL-23的共有P40亚基的抗体Ustekinumab已被批准治疗PSO，PSA和CD，并且在二期临床SLE试验表现出疗效。IL-23拮抗剂在CD和PSO中显示功效(Frieder J.,Kivelevitch D.,et al.,Clin.Pharmacol.Ther.2018；103:88-101)。

JAK2独特地形成同型二聚体，通过信号转导对促红细胞生成素(EPO)，血小板生成素(TPO)和IL-3相关的血细胞生成很重要(Neubauer H.,et al.,Cell，1998；93(3):397-409；Parganas E.，et al.，Cell，1998；93(3):385-95)。