[发明专利]一种治疗肝纤维化的药物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种苯并吡喃类化合物，其具有对于肝纤维化良好的治疗作用。本发明化合物可显著降低肝纤维化大鼠的TGF‑β1、α‑SMA mRNA的表达，显著减轻肝纤维化程度，表现出对于肝纤维化的良好治疗作用。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体地，本发明涉及一种用于治疗肝纤维化的药物。本发明还涉及所述药物的用途及其制备方法。

背景技术

肝纤维化是一个病理生理过程，是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生。任何肝脏损伤在肝脏修复愈合的过程中都有肝纤维化的过程，如果损伤因素长期不能去除，纤维化的过程长期持续就会发展成肝硬化，甚至会发展为肝癌，对患者的健康产生严重威胁。

肝星状细胞(Hepatic Stellate Cell，HSC)在肝纤维化形成中起了关键作用。各种病因引起的肝损伤导致HSC激活，活化的HSC增殖加速，并合成分泌大量的细胞外基质(Extracellular Matrix，ECM)沉积于肝脏，形成纤维化。HSC被激活后，从静止的富含维生素A的状态呈现高度纤维化(肌成纤维细胞)表型。活化的HSC的收缩力增加归因于细胞骨架蛋白和α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达。α-SMA的表达被用作HSC激活的标志物。

转化生长因子-β1(Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1)是主要的促纤维化细胞因子，TGF-β1通路是激活HSC促进ECM生成的主要途径(WALTON K L,et al.TargetingTGF-β mediated SMAD signaling for the prevention of fibrosis[J].Frontiers inpharmacology,2017,8:461)。而ECM的合成与降解平衡受基质金属蛋白酶(MatrixMetalloproteinases，MMPs)和其抑制剂TIMPs的控制，MMP蛋白促进ECM降解，TIMP蛋白通过抑制MMP的活性进而抑制ECM降解(HEMMANN S,GRAF,RODERFELD M,etal.Expression of MMPs and TIMPs in liver fibrosis-a systematic review withspecial emphasis on anti-fibrotic strategies.Journal of Hepatology,2007,46(5):955-975)。TGF-β1的过表达可抑制MMPs表达，促进TIMPs表达，进而导致ECM沉积，加剧肝纤维的形成(王乐等.调控TGF-β1/Smads信号通路抗肝纤维化的中药有效成分研究进展.中国中药杂志,2019,44(4):666-674)。因此调控TGF-β1信号通路对逆转肝纤维化的发生发展有重要作用(MIYAZAWA K,et al.Two major Smad pathways in TGF-βsuperfamilysignalling.Genes to Cells,2002,7(12):1191-1204)。

苯并吡喃类化合物是广泛存在于天然产物和药物分子中的一类具有药物活性的杂环化合物，研究较多的有黄酮、异黄酮等(董社英等.香豆素衍生物合成研究进展.化学世界，2009(8):494-497)。苯并吡喃类化合物种类繁多，根据母核上的取代基种类和位置的不同，有很多种不同的药理活性，例如可治疗肝病、肿瘤，可抑菌、抗氧化等。JP5349800B2公开了一种苯并吡喃类化合物及其在治疗肝病特别是肝纤维化方面的应用，WO2016072946A1公开了另一种苯并吡喃类化合物及其在治疗纤维化方面的应用，但是，它们都存在治疗效果不佳、毒副作用大等问题。

本申请为了克服现有技术存在的上述问题，提供了一种新颖的苯并吡喃类化合物，其具有对于肝纤维化良好的治疗作用。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种对于肝纤维化具有良好治疗作用的药物。

在一个实施方案中，本发明提供了一种苯并吡喃类化合物，其具有式I所示的结构：