[发明专利]一种固体分散体及药用组合物

说明书

本发明公开了一种固体分散体及药用组合物，涉及医药技术领域，所述固体分散体含有活性药物和载体材料；所述活性药物为式1化合物或式2化合物；所述载体材料为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的任意一种。本发明的固体分散体可提高式1或式2化合物的溶解度和吸收性质，从而可以减少临床用剂量。经表征式1或式2化合物均以无定型形态分散在载体材料中，且在加速条件(40℃/75％RH)下放置3个月，均显示仍以无定形状态存在，性能稳定。以本发明所制备的制剂可以大大减少药品在生产、运输、贮藏等过程中环境温湿度等对产品溶出和生物利用度的影响。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种固体分散体及药用组合物。

背景技术

N-(4-甲基-3-(1-异烟酸基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(式1)是一种研发中的高选择性的C-KIT酪氨酸激酶抑制剂，可以强烈抑制激酶C-KIT 的磷酸化，对BCR-abl和FLT3激酶均不显示抑制作用，在人类468种激酶的选 择性测试中显示出较小脱靶作用，可用于治疗CD117阳性胃肠间质瘤。式1化 合物已在专利CN107286077A中披露，显示出了其潜在的有价值的药物性质。

N-{4-甲基-3-[4-(5-吗啉基-3-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(式2)是一种研发中的第三代Pan-braf激酶小分子抑制剂，主要用于治疗 BRAF突变、RAS突变的黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌等癌症；其不仅 能够对Braf突变的肿瘤有抑制作用，对于Ras蛋白突变造成的信号通路的激活 也有强烈的抑制作用，显示出了其作为潜在的有价值的药物性质。且肿瘤是严 重危害人类健康的重大疾病，在所有肿瘤中，RAS突变约占30％，BRAF突变 约占8％，因此有具大的临床需求。

在水中溶解度低的化合物，可能具有低的溶出度并因此显示出不良的生物 利用度。不良生物利用度的化合物可能给患者的治疗带来问题，这通常是由于 患者对化合物的不稳定吸收引起的给药/治疗作用的不可预知性；例如饮食可影 响患者吸收上述所述不良生物利用度的化合物的能力，由此可能需要考虑到食 物影响的给药方案。此外，因不可预知的给药作用，剂量可能需要大的安全范 围，同时可能需要大剂量的化合物来实现理想的治疗作用，这同时也就增加了 药物的副作用。式1和式2化合物均存在因溶解度低而导致不良生物利用度的 问题，为了提高式1和式2化合物在整个胃肠道环境下的溶解度，以提高制剂 生物利用度，将难溶性药物开发成以无定型形式稳定存在的药物制剂产品，具 有重要意义。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种固体分散体及药用组合 物，该固体分散体中式1或式2化合物由结晶型转变成无定形分散于固体分散 体中，显著提高了活性药物的溶解度和溶出速率，从而有效改善生物利用度。

本发明提出的一种固体分散体，含有活性药物和载体材料；所述活性药物 为式1化合物或式2化合物；

所述载体材料选自醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素 邻苯二甲酸酯中的一种或一种以上。

优选地，载体材料为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯或其中，醋酸 羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS，商品名：Aqoat，购自Shin-Etsu Chemical Industry Co.,Ltd或者其他销售商)是一种肠溶固体分散体材料，目前有多种市售 级别，如AS-LF、AS-LG、AS-MF、AS-MG、AS-HF和AS-HG；不同级别的醋 酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯可控制药物在胃肠道不同pH部位触发释放，如可在 pH5.2～pH6.5范围内进行调整。(聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙 二醇接枝共聚物)是一种新型的两亲性非离子型药用高分子材料，玻璃转化温 度(Tg)约70℃，安全性高，具有增溶、抑晶、空间稳定、助悬、热敏、成膜 等作用，已在提高难溶性药物溶出速率和生物利用度等方面展示出良好的应用 前景。