[发明专利]异海松酰基杂环磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了异海松酰基杂环磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用，在室温下，将异海松酸溶解在四氢呋喃中，同时将EDC溶解在二氯甲烷中，将溶解的EDC加至异海松酸溶液中，室温下搅拌活化，活化结束后过滤除去部分EDC待用；将对苯二胺、三乙胺和四氢呋喃烧瓶内搅拌溶解，随后，杂环磺酰氯溶解于四氢呋喃中，缓慢滴加到烧瓶中，常温反应，后将上述酸化的异海松酸滴加至反应烧瓶中，常温反应结束后过滤除去生成的三乙胺盐酸盐和EDC，除去溶剂得到固体产物，重结晶得产物。本发明产物具有很好的抗肿瘤活性，采用先活化异海松酸制备异海松酰基杂环苯磺酰胺类衍生物，可缩短反应步骤，简化反应流程，显著提高了反应效率。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及异海松酰基杂环磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

松香是我国重要的天然可再生资源，主要成分为树脂酸，异海松酸是海松酸型树脂酸的主要组成部分，其分子中C13位有一个甲基和一个乙烯基，分子中不存在共轭双键，这一特殊结构使得异海松酸及其衍生物都具有较好的生物活性；基于异海松酸独特的结构及其较强的生物活性优势，使得异海松酸在杀虫、抗肿瘤、抑菌、K通道、抗病毒和抗结核等方面表现出明显的效果，近年来受到国内外学者的广泛关注，成为国内外研究的热点。

对于磺酰胺类衍生物的制备及其应用，国内外专家进行了大量的研究，磺酰胺类化合物具有广泛的抑菌、抗肿瘤、抗炎、抗病毒等生物活性[Canadian Journal ofChemistry,1965,43(5):1257-1265.]。D.Vullo合成的杂环磺酰胺类化合物对结肠癌、乳腺癌等细胞都具有很好的抑制作用[BioorganicMedicinal Chemistry Letters,2003,13(6):1005-1009]；如岑波等以α-蒎烯为原料先制备得到N-羧甲基萜品烯马来酰亚胺，在经过酰氯化制备得到N-羧甲基萜品烯马来酰亚胺基酰氯，在进一步反应得到α-蒎烯基苯基磺酰胺类化合物[合成化学，2020，28(3)，174－180]，此类化合物对黄瓜枯萎病菌、花生褐斑病菌、苹果轮纹病菌、小麦赤霉病菌以及番茄早疫病菌等5种植物病原菌都具有较好的抑制活性；B.L.Wilkinson制备了含1,2,3-三唑结构的磺酰胺类化合物，此类化合物对结核分枝杆菌具有显著的抑制活性，抑菌活性良好[BioorganicMedicinal Chemistry Letters,2007,17(5):1355-1357]；L.Hu等咔唑类磺酰胺化合物，并将其应用于人白血病细胞的抑制活性测定，结果表明该类化合物对白血病细胞表现出了很强的抑制活性，有望应用于治疗白血病药物的研发[Journal of Medicinal Chemistry,2006,49(21):6273-6282]；唐燕玲等合成了8个未见报道的3-芳基-5-噻吩基二氢吡唑磺胺衍生物，研究表明部分该类化合物具有具有潜在的体外抗炎活性[化学通报，2019,82(10):942-945]；本项目组成员刘娟娟前期合成了异海松酰基苯基芳磺胺类化合物，其采用将异海松酸先酰氯化后与苯基取代磺酰胺进行反得到产物。

对天然产物进行结构修饰改造获得低毒和环境友好的生物活性制剂已经成为天然研究的重要方向，也是开发新型农药和医药的重要研究内容。磺酰胺类化合物本身就具有较好的生物活性，利用活性拼接原理将含有杂环的磺酰胺类化合物引入到异海松酸分子中，是目前药物研究的热点之一。

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供异海松酰基杂环磺酰胺类衍生物，为未见报道的化合物8个新化合物。本发明的第二个目的是提供异海松酰基杂环磺酰胺类衍生物的制备方法，采用先活化异海松酸的羧基，再与取代磺酰胺反应的制备得到产物，可缩短反应步骤，简化反应流程，显著提高了反应效率。本发明的第三个目的是提供异海松酰基杂环磺酰胺类衍生物在抗肿瘤活性中的应用。

本发明所采用的技术方案如下：异海松酰基杂环磺酰胺类衍生物，结构通式如(Ⅰ)所示：