[发明专利]一种降低刺激性、不含有机溶剂的酮咯酸氨丁三醇注射液

说明书

本发明提供一种降低刺激性、不含有机溶剂的酮咯酸氨丁三醇注射液。通过使用氨丁三醇‑酸化剂缓冲体系作为保护剂，避免了现有技术中，乙醇及磷酸二氢钾对包材造成不良影响，以及在注射部位产生较严重的刺激性。本发明生产工艺简单可控，药液理化性质较稳定，且可提高患者用药安全性及依从性。

技术领域

本发明涉及一种酮咯酸氨丁三醇注射液，具体涉及一种降低刺激性、不含有机溶剂的酮咯酸氨丁三醇注射液，属于药物制剂领域。

背景技术

酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体抗炎药，主要通过降低外周环氧合酶和前列腺素合成酶活性，从而减少内源性炎性因子对伤害性细纤维(如A-δ和C类)的刺激和兴奋作用，从而达到止痛、抗炎的治疗效果。本品很少发生呼吸抑制等中枢神经不良反应，且不作用于阿片受体或激发体内阿片肽的释放，因此，它是一种安全性较高的、在一定程度上可替代阿片类药物的急性中重度疼痛短期治疗用药。

急性疼痛直接由疾病或受伤引起，如骨折、手术、烧伤、生育等，疼痛的同时还会导致患者焦虑、恐惧、无助、不满、挫折、沮丧等心理负面因素，并产生睡眠障碍。急性疼痛虽然持续时间较短，但如不及时有效治疗，轻者住院时间延长、医疗护理费用增加；重者持续的疼痛刺激引起中枢神经系统发生病理性重构，急性疼痛从而有可能发展为难以控制的慢性疼痛，造成不必要的痛苦。作为较安全的、具有大量临床使用经验的中重度疼痛短期治疗用药，酮咯酸氨丁三醇上市剂型有滴眼剂、口服片剂/胶囊、注射剂等，其中注射剂由于起效最快，在术后镇痛方面得到广泛的临床应用。

酮咯酸氨丁三醇注射液的pH在6.9-7.9之间时，其物理/化学稳定性最优。虽然众多机构在提高化合物溶解性及稳定性方面做出大量努力，如WO2008013822A2使用磷脂并将产品冻干、CN201210365740.6使用甘油/泊洛沙姆、CN200710113179.1在乙醇基础上增加丙二醇、CA2814805A1使用糖类物质并降低药物浓度等。但目前国内外上市的酮咯酸氨丁三醇注射液仅有两种配方，一种为磷酸二氢钾为保护剂，该配方只有永信药品工业(昆山)有限公司产品使用；其余公司产品均使用乙醇为保护剂。可见上述专利中公开的制剂配方并不能充分满足临床要求，而已上市的酮咯酸氨丁三醇注射液仍存在如下技术问题：

1)当为患者注射含钾溶液时，细胞外浓度过高的钾离子会对血管壁上神经纤维细胞产生刺激作用，导致内皮细胞肿胀、血管痉挛、患者痛感强烈，对于血管壁条件较差的老年人，疼痛会更加明显；而且对于玻璃材质的内包装容器，磷酸盐存在一定的相容性风险，如脱片、元素杂质、颗粒物等。

2)使用有机溶剂的乙醇配方，由于其容易挥发的特性，需要更多的生产过程控制以及成品检测，从而影响制造成本与效率；此外，对于含大量乙醇的产品，虽然现有的包装密闭完整性控制手段可保障产品无菌性，但不能完全避免长期储存过程中的乙醇挥发，缺少乙醇的增溶，酮咯酸氨丁三醇可能出现不同程度的析出，析出物为不溶性微粒，甚至白点。

3)乙醇配方中不含具有一定保护作用的缓冲系统，在存储过程中药液与质量次优的安瓿瓶之间可能发生反应，使得安瓿瓶玻璃中的有害物质浸入到药液中，从而增加了药液的安全性风险；

4)临床上使用上，乙醇的刺激性较大，尤其肌肉注射；与吗啡等注射液合用时，乙醇对吗啡的吸收代谢有一定影响，增大不良反应发生概率；与头孢类抗生素合用时，可发生双硫仑反应，导致患者血压下降、心跳加速或心电图部分改变。因此含有乙醇的酮咯酸氨丁三醇注射液具有一定的不安全性。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术中存在的问题，提供一种降低刺激性、不含有机溶剂的酮咯酸氨丁三醇注射液及其制备方法，通过该方法制备得到的酮咯酸氨丁三醇注射液安全性更高、性质更加稳定且疗效仍然显著，可满足临床应用。

本发明主要是通过如下技术方案实现的：