[发明专利]一种盐酸艾司洛尔中间体的制备方法

说明书

本发明属于药物有机合成领域，具体涉及一种治疗高血压的药物盐酸艾司洛尔中间体的制备方法。本发明提供的合成路线为：将对溴苯酚在钯催化剂、膦配体存在下与丙烯酸甲酯反应生成生成3‑(4‑羟基苯基)丙烯酸甲酯；将生成3‑(4‑羟基苯基)丙烯酸甲酯在钯碳催化剂存在下氢化，得到目标产物4‑羟基苯丙酸甲酯。该方法反应步骤较短、原料廉价易得、工艺简单，操作方便，不需要特殊的反应条件，因此更适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物有机合成领域，特别涉及一种药物——盐酸艾司洛尔中间体4-羟基苯丙酸甲酯的制备方法。

背景技术

盐酸艾司洛尔是一种快速起效的作用时间短的选择性的β1肾上腺素受体阻滞剂。其主要作用于心肌的β1肾上腺素受体，大剂量时对气管和血管平滑肌的β2肾上腺素受体也有阻滞作用。国内上市的盐酸艾司洛尔制剂为注射液，用于心房颤动、心房扑动时控制心室率，围手术期高血压和窦性心动过速的治疗。

盐酸艾司洛尔化学名为4-(3-异丙氨基-2-羟基丙氧基)苯丙酸甲酯盐酸盐，CAS号81161-17-3，其结构式如1。

专利WO 8201869和文献J Med Chem 1982，25(12)，1408说明了制备盐酸艾司洛尔的方法，合成路线如下：化合物3和环氧氯丙烷反应得到化合物2，化合物2与异丙胺反应得到盐酸艾司洛尔。因此，化合物3(4-羟基苯丙酸甲酯)是制备盐酸艾司洛尔的关键中间体。

对于化合物3的合成，文献Tetrahedron Lett，2005，46(36)：6145报道了以对羟基苯甲醛为原料，通过Wittig反应和还原反应得到了化合物3。反应仅两步，且产率高，但第一步反应会产生大量的三苯基氧膦难以提纯，而第二步反应用到了化学计量的镁作为还原剂，在工业生产中具有危险性，也不利于降低成本。

文献J.Med.Chem.2005，48，4608公开了一种化合物3的合成方法，同样以对羟基苯甲醛为原料，通过与丙二酸缩合和脱羧，酯化，以及还原得到最终产物，反应均是应用较为成熟的常规反应，但反应中使用的雷尼镍为固态非均相催化剂.催化效率不高.且反应需要三步.不利于操作和降低成本。

文献J.Am.Chem.Soc.2006，128，10，3324公开了一种与前面类似的合成方法，反应的起始原料相同，仅更换了第一步和第三步的催化剂，其中第三步使用了钯碳作为催化剂，提高了反应效率，但反应仍然需要三步，且两步需要加热回流.不利于操作和降低成本。

文献Bioorg.Med.Chem，2018，26(3)：703、Bioorg.Med.Chem，2017，25(24)：6647和Eur.J.Med.Chem，2018，159：267报道了一种化合物3的合成方法，合成路线同样是经过缩合、还原和酯化，但其将丙二酸替换为了麦氏酸，将还原剂变成了硼氢化钠，反应的第一步将溶剂替换为水，是绿色环保的反应，但反应使用的麦氏酸和化学计量的硼氢化钠，原子经济性不好，同样，反应步骤为3步，不利于操作和降低成本。

另外，文献Org.Lett.2014，16，2248公开了一种新的合成路线，以对溴苯酚为原料，通过碳氢活化反应生成C-C键，再通过将酰胺转化为酯得到化合物3。该反应步骤短，但其起始原料CH3CH2CONHQn不易得，第一步反应温度较高且反应产率低，且原子经济性也较差，另外，该反应使用的碳氢活化应用不成熟，可能不适用于工业生产。

综上，现有合成对4-羟基苯丙酸甲酯的方法还存在反应步骤长，起始原料不易得，不利于降低成本的问题，或者需加热反应，使用化学计量的金属试剂，后处理难，操作要求高，不利于工业化。另外，多数反应还存在原子经济性差等问题。