[发明专利]一种磷酸西格列汀中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种磷酸西格列汀中间体的制备方法。现有磷酸西格列汀中间体的合成方法中，未报到其相应的后处理方法或报道的后处理方法操作繁琐，溶剂回收率低，产生大量的三废，不利于环保。本发明在完成磷酸西格列汀中间体合成反应后直接蒸除溶剂，再加入结晶溶剂，经冷却，搅拌析晶，洗涤，干燥，即得相应的磷酸西格列汀中间体。本发明提高了磷酸西格列汀中间体的收率和纯度；本发明工艺简单，溶剂回收率高，适合大规模工业化生产，且生产过程中不产生废水。

技术领域

本发明涉及有机化合物的合成工艺领域，尤其是一种磷酸西格列汀中间体的制备方法。

背景技术

磷酸西格列汀(英文名：Sitagliptin Phosphate，化学名：(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-1-丁酮磷酸一水合物)，其结构如式I所示，作为首个DPP-4抑制剂用于糖尿病的治疗，最早于2006年在美国上市。

5-[1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(式Ⅱ)和4-氧代-4-{3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基}-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-酮(式Ⅲ)为磷酸西格列汀关键中间体，这两中间体的质量对后期合成磷酸西格列汀将会产生较大的影响，其收率影响工艺成本。

WO2004087650、J.AM.CHEM.SOC,2004,126:13002-13009等文献资料中均对式Ⅱ和式Ⅲ进行了合成，但是这些文献中未报到其相应的后处理方法或报道的后处理方法操作繁琐，溶剂回收率低，产生大量的三废，不利于环保。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种磷酸西格列汀中间体的制备方法，其采用醇或醇水混合物为结晶溶剂，以提高磷酸西格列汀中间体的收率和纯度，最大限度地对溶剂进行回收，产生三废少，以适合大规模工业化生产。

为此，本发明采用的技术方案为：一种磷酸西格列汀中间体的制备方法，其在完成磷酸西格列汀中间体合成反应后直接蒸除溶剂，再加入结晶溶剂，经冷却，搅拌析晶，洗涤，干燥，即得相应的磷酸西格列汀中间体；

所述的磷酸西格列汀中间体选自下述式II、式III的一种：

所述的结晶溶剂为醇或醇水混合物。

本发明磷酸西格列汀中间体的合成方法可通过WO2004087650、J.AM.CHEM.SOC,2004,126:13002-13009等文献资料公布的合成路线合成，以乙腈为反应溶剂，反应式如下：

作为优选，所述的结晶溶剂为C₁-C₄一元醇或其与水的混合物。

更优选的，所述的C₁-C₄一元醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇中的一种或两种以上的混合液。

作为优选，所述的醇水混合物为甲醇和水的混合物、乙醇和水的混合物、正丙醇和水的混合物、异丙醇和水的混合物、丁醇和水的混合物中的一种或两种以上的混合液。

作为优选，所述的醇水混合物中，醇的质量分数为30-95％，更优选为70-80％。

作为优选，所用的结晶溶剂与蒸除溶剂后的磷酸西格列汀中间体的质量比为2.5-30：1，更优选为10-20：1。

作为优选，析晶温度在0-30℃，析晶时间在1.0-10.0h。

更优选的，析晶温度在5-15℃，析晶时间在4.0-6.0h。