[发明专利]含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了含芳环/芳杂环‑三氮唑‑亚甲基‑TCP衍生物，具有通式Ⅰ所述结构：对LSD1具有显著的生物抑制活性，可用于制备抑制LSD1药物，丰富了TCP衍生物的种类，为研发新型的LSD1抑制剂奠定了基础。尤其可用于制备抗肿瘤药物，对胃癌细胞株(MGC‑803、SGC‑7901)，乳腺癌细胞株(MCF‑7)，前列腺癌细胞株(PC‑3)等多种肿瘤细胞株具有一定程度的抑制作用，表现出抗肿瘤活性，为抗癌药物提供了先导化合物结构，具有较好的应用前景。本发明还提供了上述含芳环/芳杂环‑三氮唑‑亚甲基‑TCP衍生物的制备方法，以(1R，2S)‑苯基环丙胺或(1R，2S)‑3，4‑二氟苯基环丙胺为原料，经上炔、环加成反应制得，制备方法简单，便于批量化生产和商业化应用。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

随着生活水平的提高，癌症正成为影响人类健康的严重疾病，会摧毁家庭并且给社会带来沉重负担。由于癌细胞具有无限分裂和转移的特点，使得癌症成为影响人类生命和健康的主要疾病之一。因此，设计和研究新型抗癌药物，研制出效果好、副作用小的抗癌药物，具有紧迫性和必要性。2004年，施杨博士课题组发现组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶(LSD1)，这是最早发现的组蛋白去甲基化酶。这一重大发现，证实了组蛋白甲基化是一个可逆反应。此后，人们开始深入广泛地研究组蛋白甲基转移酶。在过去的十几年中，LSD1已经逐渐成为了研究热点，据报道，LSD1在多种肿瘤中过表达，包括胃癌，食管癌，乳腺癌，肺癌，结肠癌，前列腺癌和膀胱癌。越来越多的证据表明，LSD1的表达和活性与癌症的发展和胚胎的发育直接相关。因此，LSD1抑制剂的开发是癌症治疗中非常有效的一种方式。LSD1属于胺氧化酶家族成员，与MAO是同源蛋白并具有相似的作用机制，基于LSD1在肿瘤及其他多种疾病当中所起到的重要作用，研究开发高效低毒、具有好的药代动力学参数的LSD1抑制剂来靶向沉默LSD1的表达并抑制肿瘤的生长和转移，已经成为治疗癌症的新途径。

喹啉和香豆素在自然界中广泛存在，具有多种生物活性，是药物设计中常用的药效基团，其衍生物的抗癌潜力已在各种癌细胞株上得到证实。1，2，3-三氮唑是含有三个氮原子的五元杂环有机物，其衍生物具有抗癌，抗菌，抗病毒等广泛生物学活性，在药物设计与合成中应用前景广阔。本课题组于2018年申请(申请号201810077674.X)公开了一种1，4-二取代1，2，3-三氮唑核苷类似物，将香豆素或喹啉与三氮唑相连，但该类似物对LSD1没有抑制作用(IC₅₀＞10000nM)，将香豆素或喹啉等芳环或芳杂环与1，2，3-三氮唑相连，改变与亚甲基相连的基团，得到一类对LSD1具有抑制作用的化合物，该类化合物未见报道。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物，对LSD1具有显著的生物抑制活性，可作为抗肿瘤药物的先导化合物。

本发明的目的之二在于提供一种含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物的制备方法，制备方法简单，反应条件温和，副产物较少。

本发明的目的之三在于提供一种含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物的应用。

本发明的目的之一采用如下技术方案实现：

含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物，具有通式Ⅰ所述结构：

所述通式中R¹为中的任意一种；

所述R²为氢原子或氟原子中的一种。

进一步地，所述含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物选自以下化合物：

(1)化合物6b：R¹为R²为氢原子；